成人彌漫性膠質(zhì)瘤的DNA甲基化

低級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子特點(diǎn)揭示了三種亞型，后者和預(yù)后密切相關(guān)。

● I型：1p19q共缺失 + IDH1/2突變型

● II型：1p19q無缺失 + IDH1/2突變型

● III型：1p19q無缺失 + IDH1/2野生型且頻繁出現(xiàn)TP53突變

繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤演變來自低級(jí)別膠質(zhì)瘤，最常是II 或III型低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

1983年發(fā)現(xiàn)，和相應(yīng)的正常組織相比，腫瘤細(xì)胞中特定的基因位點(diǎn)上窩藏有低水平的甲基化(亦即低甲基化的)。

1999年首次發(fā)現(xiàn)了CpG島甲基化表型(CIMP)，其特點(diǎn)是結(jié)腸癌的全基因組CpG島是超甲基化的。

今天，CpG島甲基化陽性腫瘤被發(fā)現(xiàn)可見于一系列腫瘤類型，且常常形成獨(dú)一無二的亞型。

(1) 膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)的出現(xiàn)，和IDH突變以及好的總體預(yù)后相關(guān)，常見于低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

(2) MGMT啟動(dòng)子甲基化可見于部分膠質(zhì)瘤病人，此類病人對(duì)DNA烷化劑治療有明顯效果。

成人膠質(zhì)瘤一大部分是膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)，特點(diǎn)是全面的超甲基化狀態(tài)。然而這種表型被認(rèn)為和IDH突變密切相關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)認(rèn)為IDH1的表達(dá)足以誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤中CpG島甲基化表型(G-CIMP)產(chǎn)生。

作為結(jié)果，幾乎所有的包藏有IDH突變的腫瘤(I和 II型低級(jí)別膠質(zhì)瘤和部分繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)均是膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)陽性。

實(shí)際上，膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型陽性腫瘤被發(fā)現(xiàn)頻繁出現(xiàn)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，尤其是少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤，后者在分子學(xué)上歸屬于膠質(zhì)瘤I型。

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，和CpG島甲基化表型陰性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，CpG島甲基化表型陽性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)內(nèi)容更和低級(jí)別膠質(zhì)瘤相似。

同樣的，CpG島甲基化表型陰性的低級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后較差，被頻繁描述為 “類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”，因?yàn)樗鼈兊倪z傳學(xué)和分子學(xué)和高級(jí)別膠質(zhì)瘤相似。

膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)似乎是膠質(zhì)瘤起源時(shí)候的一個(gè)早期的事件，普遍情況下一直持續(xù)到進(jìn)展或和復(fù)發(fā)。

在膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)陽性腫瘤中，甲基化水平的全面降低和復(fù)發(fā)以及增高的腫瘤級(jí)別相關(guān)。發(fā)現(xiàn)，和它們相應(yīng)的原來的腫瘤相比，復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中甲基化減低的和過度表達(dá)的基因包括幾個(gè)涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的基因，例如TP73。

使用Ki-67作為細(xì)胞增殖活性的標(biāo)記，作者在復(fù)發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)相當(dāng)高比例的活性增殖細(xì)胞，暗示特定的低甲基化事件可能有助于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中增高的增殖現(xiàn)象。