疑難胃病，不能單獨(dú)治胃，或許和肝，腎有關(guān)，古人云：腎為胃之官
關(guān)鍵詞：胃病
美國(guó)FDA于1992年設(shè)立了加速批準(zhǔn)（accelerated approvals，AA）程序，允許一個(gè)新藥根據(jù)替代終點(diǎn)“附條件”批準(zhǔn)上市，以滿足一些重要疾病的臨床治療需求。但是，新藥上市后需在確證性臨床試驗(yàn)中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完成批準(zhǔn)（full approval），否則就有“撤回”上市資格的可能。
根據(jù)官網(wǎng)的公開資料，2021年FDA共撤回了7個(gè)腫瘤AA適應(yīng)癥，涉及6個(gè)產(chǎn)品，它們都經(jīng)歷了怎樣的坎坷？本期先盤點(diǎn)其中3個(gè)適應(yīng)癥！
可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）
AA適應(yīng)癥：含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌（SCLC），且既往至少接受過(guò)一種其他治療方案（即三線方案）。
AA批準(zhǔn)時(shí)間：2019年6月17日
AA基于的證據(jù)：根據(jù)KETNOTE-158研究隊(duì)列G以及KEYNOTE-028研究隊(duì)列C1，共有83名SCLC患者接受有效性評(píng)估，ORR為19%，完全緩解率為2%。94%的患者治療應(yīng)答持續(xù)≥6個(gè)月，63%的患者治療應(yīng)答持續(xù)≥12個(gè)月，56%的患者治療應(yīng)答持續(xù)≥18個(gè)月。
撤回時(shí)間：2021年3月30日
撤回過(guò)程：KETNOTE-604研究旨在比較晚期SCLC一線使用帕博利珠單抗+EP方案和安慰劑+EP方案的療效，結(jié)果顯示帕博利珠單抗組可顯著延長(zhǎng)PFS（HR=0.75，P=0.0023），但OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.80，P=0.0164）。經(jīng)過(guò)與FDA的協(xié)商，Merck公司于2021年3月1日主動(dòng)撤回了該適應(yīng)癥。
背景資料補(bǔ)充：IMpower133研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療能帶來(lái)2個(gè)月的OS改善。CASPIAN研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療能帶來(lái)2.7個(gè)月的OS改善。FDA分別于2019年3月和2020年3月批準(zhǔn)了阿替利珠單抗和度伐力尤單抗聯(lián)合化療一線治療晚期SCLC的適應(yīng)癥。晚期SCLC的治療格局已發(fā)生變化。
泰圣奇（阿替利珠單抗）
AA適應(yīng)癥：聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽(yáng)性、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）
AA獲批時(shí)間：2019年3月8日
AA基于的證據(jù)：IMpassion130研究納入了既往未經(jīng)治療的、不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。分層分析顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS（7.4個(gè)月）優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組（4.8個(gè)月），分層HR為0.60（P＜0.0001）；ORR分別為53%和33%。
AA撤回時(shí)間：2021年10月6日
撤回過(guò)程：2019年11月，IMpassion130研究的更新數(shù)據(jù)在Lancet Oncol雜志上發(fā)表。探索性O(shè)S分析結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中，阿替利珠單抗組的中位OS為25.0個(gè)月，安慰劑組為18.0個(gè)月，分層HR為0.71。由于這只是預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)學(xué)分層分析，所以這一陽(yáng)性結(jié)果不能作為確證性依據(jù)。
確證性試驗(yàn)IMpassion131結(jié)果于2021年7月正式發(fā)表在Ann Oncol雜志。在PD-L1陽(yáng)性TNBC患者中，阿替利珠單抗組的中位PFS為6.0個(gè)月，安慰劑組為5.7個(gè)月，HR=0.82（P=0.20）。阿替利珠單抗組和安慰劑組的ORR分別為63%和55%，DOR分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，OS分別為22.1個(gè)月和28.3個(gè)月，HR=1.11，OS兩組間無(wú)顯著差異。
圖片來(lái)自：Ann Oncol. 2021; 32(8): 994-1004.
為何130與131研究結(jié)果存在差異，可分析討論的點(diǎn)很多。其中有一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，就是聯(lián)合使用化療藥物的不同，130研究為白蛋白紫杉醇，131研究為紫杉醇。作為聯(lián)合用藥的選擇，與白蛋白紫杉醇相比，目前并沒有證據(jù)證明紫杉醇一定存在劣勢(shì)。但是131研究的OS數(shù)據(jù)更傾向于安慰劑+紫杉醇，而不是阿替利珠單抗+紫杉醇。基于131研究的OS數(shù)據(jù)，2020年9月8日FDA發(fā)出公告，在乳腺癌的臨床實(shí)踐中，不建議用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇。
近年來(lái)，ADC、AKT抑制劑、AR抑制劑、PARP抑制劑等在TNBC的臨床試驗(yàn)中顯示出令人期待的結(jié)果。以戈沙妥珠單抗（抗-TROP2 ADC）為例，ASCENT研究結(jié)果顯示，其在三線治療中取得了顯著的OS獲益。這也提供給大家新的研發(fā)思路。
Pepaxto（melphalan flufenamide）
AA適應(yīng)癥：聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這些患者既往至少接受過(guò)4線治療，至少接受1種蛋白酶體抑制劑、1種免疫調(diào)節(jié)劑、以及1種CD38單克隆抗體治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
AA批準(zhǔn)時(shí)間：2021年2月26日
AA基于的證據(jù)：基于多中心、單臂試驗(yàn)HORIZON研究，對(duì)97名患者進(jìn)行有效性評(píng)估，ORR為23.7%，DOR為4.2個(gè)月；對(duì)157名患者進(jìn)行安全性評(píng)估，常見的不良反應(yīng)（＞20%）為疲勞、惡心、腹瀉、發(fā)熱、呼吸道感染。常見的實(shí)驗(yàn)室異常（≥50%）為白細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血紅蛋白減少，肌酐升高。
AA撤回時(shí)間：2021年10月22日
撤回過(guò)程：2021年7月28日，F(xiàn)DA發(fā)布用藥警告：確證性試驗(yàn)OCEAN研究數(shù)據(jù)顯示，使用melphalan flufenamide與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。由于該產(chǎn)品在OCEAN研究中對(duì)OS的不利影響，F(xiàn)DA要求暫停該試驗(yàn)的入組，以及其他正在進(jìn)行melphalan flufenamide臨床試驗(yàn)的入組。OCEAN研究中，從melphalan flufenamide獲益的患者可以繼續(xù)治療，但是他們必須被告知風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書。
背景資料補(bǔ)充：從這個(gè)例子可以看到，AA獲批與撤回的時(shí)間間隔達(dá)10年。2021年8月，著名的BMJ雜志發(fā)表一篇論文中提到，AA的確證性試驗(yàn)常被推遲，超過(guò)一半在獲得AA后3年內(nèi)仍在進(jìn)行。已完成的試驗(yàn)中，約有40%使用了替代終點(diǎn)，包括申請(qǐng)AA時(shí)使用的替代終點(diǎn)。從AA到最終監(jiān)管結(jié)果（不論是撤回、撤銷、還是完全批準(zhǔn)），時(shí)間范圍從1.7年到11.5年，中位時(shí)間為3.9年。近些年，F(xiàn)DA已經(jīng)加強(qiáng)了對(duì)AA程序的監(jiān)管。
歐狄沃（納武利尤單抗）
AA適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡幱糜诩韧邮苓^(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）。
AA獲批時(shí)間：2017年9月22日
AA基于的依據(jù)：CHECKMATE-040研究中，包含154名患者的亞組數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，ORR為14.3%，3例CR，19例PR。治療應(yīng)答者中，91%應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，55%應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。
AA撤回時(shí)間：2021年7月23日
撤回過(guò)程：2019年ESMO會(huì)議上，確證性試驗(yàn)CHECKMATE-459研究公布結(jié)果，未達(dá)到主要終點(diǎn)。研究共納入743例HCC患者，隨機(jī)分為納武利尤單抗組（n =371）或索拉非尼組（n= 372），隨訪時(shí)間至少為22.8個(gè)月，納武利尤單抗組的中位OS為16.4月，索拉非尼組為14.7月（HR=0.85，P=0.0752）。
背景資料補(bǔ)充：納武利尤單抗獲得AA以前，索拉非尼是新型抗腫瘤藥物中唯一有HCC一線適應(yīng)癥的產(chǎn)品，故領(lǐng)域內(nèi)對(duì)納武利尤單抗抱有很大的期望。459研究得出陰性結(jié)果后，業(yè)內(nèi)的討論也非常多，例如：東西方人群HCC特征差異、是否合并肝炎病毒感染、隨訪時(shí)長(zhǎng)、后線治療的影響等。
圖：KEYNOTE-240研究OS結(jié)果
泰圣奇（阿替利珠單抗）
AA適應(yīng)癥：含鉑化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或含鉑化療的新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）。
AA獲批時(shí)間：2016年5月18日
AA基于的證據(jù)：IMvigor 210研究，是一項(xiàng)單臂、多中心、II期臨床研究，包含2個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列2共納入310名鉑類化療后進(jìn)展的晚期UC患者，用于評(píng)價(jià)阿替利珠單抗的療效。結(jié)果顯示ORR為15%，DOR未達(dá)到。46名治療應(yīng)答者中，37名應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，6名≥12個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性者的ORR（26.0%）高于陰性者（9.5%）。
AA撤回時(shí)間：2021年4月13日
撤回過(guò)程：2017年12月18日，確證性試驗(yàn)IMvigor 211研究結(jié)果發(fā)表在Lancet雜志上，入組931例鉑類化療后進(jìn)展的晚期UC患者，其中PD-L1≥5%有234例，對(duì)這部分患者進(jìn)行有效性分析。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組和化療組患者的中位OS分別為11.1個(gè)月和10.6個(gè)月（P=0.41），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組ORR相似（23%和22%）。2021年3月8日，羅氏公司宣布撤回阿替利珠單抗晚期UC的二線適應(yīng)癥。
圖片來(lái)自：Lancet. 2018; 391(10122): 748-757.
背景資料補(bǔ)充：阿維魯單抗的JAVELIN Bladder 100研究達(dá)到主要終點(diǎn)，2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于一線含鉑化療后疾病未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的維持治療。帕博利珠單抗的KEYNOTE-361研究（晚期UC一線治療）雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)，但考慮到部分患者不適合鉑類化療，F(xiàn)DA于2021年9月1日正式批準(zhǔn)其用于鉑類不耐受者的一線治療。阿替利珠單抗也獲批用于順鉑不耐受的晚期UC一線治療。晚期UC的治療格局已經(jīng)發(fā)生變化。
英飛凡（度伐利尤單抗）
AA適應(yīng)癥：含鉑化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或含鉑化療的新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）。
AA獲批時(shí)間：2017年5月1日
AA基于的證據(jù)：一項(xiàng)包含182名含鉑化療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞癌患者的單臂試驗(yàn)，ORR為17.0%，DOR未達(dá)到，PD-L1高表達(dá)者的ORR為26.3%，PD-L1低表達(dá)或陰性者的ORR為4.1%。
AA撤回時(shí)間：2021年2月19日
撤回過(guò)程：確證性試驗(yàn)DANUBE研究結(jié)果于2020年12月發(fā)表在Lancet Oncol雜志上，共納入1032名患者，隨機(jī)分為3組：度伐利尤單抗單藥組，度伐利尤單抗+tremelimumab組，化療組。中位隨訪期41.2個(gè)月，PD-L1高表達(dá)患者中，度伐利尤單抗單藥組的中位OS為14.4個(gè)月，化療組為12.1個(gè)月（HR=0.89，P=0.30）。ITT人群中，度伐利尤單抗+tremelimumab組的中位OS為15.1個(gè)月，化療組為12.1個(gè)月（HR=0.80，P=0.075），也未達(dá)到終點(diǎn)。
度伐利尤單抗單藥組和化療組的對(duì)比
度伐利尤單抗+tremelimumab組和化療組的對(duì)比. 上述兩張圖片來(lái)自：Lancet Oncol. 2020; 21(12): 1574-1588.
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