每天豆?jié){配雞蛋，阿爾茨海默病和中風(fēng)風(fēng)險增加？是謠言嗎
關(guān)鍵詞：雞蛋
在使用poziotinib治療EGFR外顯子20突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床試驗中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種藥物具有明顯的抗腫瘤活性，其療效高度依賴于EGFR外顯子20環(huán)的插入位置，這可能會影響未來EGFR外顯子20靶向治療的臨床試驗。相關(guān)研究成果于2022年7月11日發(fā)表在《腫瘤細胞雜志》上，題目為“Poziotinib用于EGFR外顯子20-突變NSCLC ：的臨床療效、耐藥機制以及插入位置對藥物敏感性的影響“。
這些作者指出，所有EGFR外顯子20突變患者的總體反應(yīng)率為32%，但這種影響因突變位置而異：“近環(huán)“插入的總體反應(yīng)率為46%，“遠環(huán)“插入的總體反應(yīng)率為0%。這些結(jié)果基于他們發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的早期研究（自然醫(yī)學(xué)，2018，DOI ：10.1038/s 41591-018-0007-9；支持這種藥物在EGFR外顯子20突變患者中的活性）并在《自然》雜志（Nature，2021，doi ：10.1038/s 41586-021-03898-1；它證明了通過結(jié)構(gòu)和功能對EGFR突變進行分類可以更準(zhǔn)確地為NSCLC患者匹配有效的治療）。
論文作者、德克薩斯大學(xué)MD Anderson Cancer心胸/頭頸部腫瘤科主任約翰海馬赫（John Heymach）博士表示，“EGFR外顯子20突變的肺癌通常對針對經(jīng)典EGFR突變的各類酪氨酸激酶抑制劑反應(yīng)不佳，使得這一患者群體幾乎沒有有效的治療選擇。我們的研究不僅給人們帶來了潛在有益治療選擇的希望，也給人們帶來了更好地靶向EGFR外顯子20突變和設(shè)計更有效的臨床試驗的新準(zhǔn)確性。“
EGFR第20外顯子突變的特征是在位于C螺旋羧基端后面的環(huán)中插入額外的氨基酸，EGFR蛋白的C螺旋第20外顯子折疊。這些插入導(dǎo)致藥物結(jié)合袋的缺陷，從而降低了對一些酪氨酸激酶抑制劑的敏感性。用于鑒定這種突變的標(biāo)準(zhǔn)測序方法包括插入氨基酸的位置。在這項新的臨床研究中，這些作者將近環(huán)插入定義為氨基酸A767至P772，將遠環(huán)插入定義為除P772以外的東西。
早期的實驗結(jié)果表明了插入位置的重要性，因此這些作者使用臨床前模型，包括細胞系和分子動力學(xué)模擬，來研究這一觀察結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EGFR外顯子20插入近環(huán)而不是遠環(huán)時，波茲替尼（第二代酪氨酸激酶抑制劑）可以更有效地結(jié)合EGFR蛋白。當(dāng)根據(jù)插入環(huán)的位置分析臨床反應(yīng)時，這一發(fā)現(xiàn)得到了驗證。
論文第一作者、德克薩斯大學(xué)MD Anderson心胸/頭頸癌內(nèi)科助理教授Yasir Elamin博士說，“確定EGFR外顯子20的插入是可靶向突變的重要一步?，F(xiàn)在，我們進一步發(fā)現(xiàn)，即使在第20號外顯子內(nèi)，也不是所有的突變都是一樣的。雖然需要進一步的研究，但這些發(fā)現(xiàn)可能適用于其他外顯子20抑制劑，在未來的臨床試驗中應(yīng)該考慮外顯子20的插入位置?！?/p>
研究達到主要終點，安全狀況可控
這項單中心臨床研究（NCT03066206）招募了50名患有EGFR外顯子20點突變或插入的晚期非小細胞肺癌患者?；颊呓邮苡蒆eymach團隊發(fā)現(xiàn)并重復(fù)使用的酪氨酸激酶抑制劑pozitinib治療，以治療EGFR外顯子20突變的NSCLC。
本次臨床試驗招募的人員中，60%為女性，年齡中位數(shù)為62歲。種族構(gòu)成是76%白人，16%亞裔和8%非裔美國人。幾乎所有的患者（94%）之前至少接受過一次全身治療。
本臨床研究達到30%或更高的客觀緩解率（ORR）的主要終點，研究者和盲法獨立審查評估的客觀緩解率分別為32%和31%。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，中位緩解持續(xù)時間為8.6個月，中位總生存期為19.2個月。
轉(zhuǎn)化研究結(jié)果顯示，耐藥機制可分為兩類公認的EGFR抑制劑：EGFR依賴性機制，如獲得性T790M和C797S突變，以及EGFR非依賴性機制，如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。這些數(shù)據(jù)首次證實了已知的針對EGFR抑制劑的耐藥機制也適用于EGFR外顯子20抑制劑。
大多數(shù)患者有1或2級毒副作用，其中腹瀉（92%）、皮疹（90%）、口腔粘膜炎（68%）、甲溝炎（68%）和皮膚干燥（60%）是最常見的不良事件。在開始治療后，皮膚科醫(yī)生對患者進行隨訪，以幫助處理皮膚毒副作用。只有3名患者（6%）因不良事件而停止治療。共有36名患者（72%）因不良事件而減少劑量；減少劑量組和全劑量組的中位無進展生存期相似。
基于這些結(jié)果，一些正在進行的臨床試驗正在評估波茲替尼治療23方向EGFR外顯子20突變的非小細胞肺癌的大型國際隊列，并測試替代劑量策略以減少毒副作用，同時保持療效。