血管性血友病是一種遺傳性出血性疾病,主要由于血管性血友病因子(VWF)基因突變導(dǎo)致VWF數(shù)量或功能異常,影響血小板黏附和凝血因子Ⅷ的穩(wěn)定。致病機(jī)制涉及遺傳缺陷、VWF合成障礙及功能異常。
1.遺傳因素
血管性血友病多為常染色體遺傳,1型為顯性遺傳,2型及3型多為隱性遺傳。VWF基因位于第12號(hào)染色體,目前已發(fā)現(xiàn)超過300種突變類型,包括錯(cuò)義突變、無義突變和缺失突變等。家族中存在患者時(shí),直系親屬需進(jìn)行基因檢測(cè)。
2.VWF合成與分泌異常
健康人群的血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成VWF前體,經(jīng)加工后形成多聚體儲(chǔ)存于韋-帕小體。1型患者VWF合成量減少50%-70%,3型患者幾乎無法檢測(cè)到VWF。部分2型患者因異常折疊導(dǎo)致多聚體組裝缺陷。
3.功能缺陷類型
2型分為4個(gè)亞型:2A型因蛋白酶敏感性增加導(dǎo)致大分子多聚體缺失;2B型與血小板GP1bα異常結(jié)合引發(fā)清除加速;2M型黏附功能受損;2N型與FⅧ結(jié)合力下降。3型患者同時(shí)存在數(shù)量與功能缺陷。
4.繼發(fā)性病理改變
VWF異常直接影響初級(jí)止血過程,血小板無法有效黏附于受損血管。同時(shí)FⅧ半衰期縮短至2-4小時(shí)(正常8-12小時(shí)),導(dǎo)致凝血酶生成障礙。臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、術(shù)后遲發(fā)出血等特征。
診斷需結(jié)合出血評(píng)分、VWF抗原檢測(cè)、瑞斯托霉素輔因子活性及多聚體分析。替代治療首選VWF/FⅧ濃縮制劑,按需治療劑量為40-60IU/kg,預(yù)防治療每周2-3次。去氨加壓素適用于1型患者,可促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放儲(chǔ)存的VWF??估w溶藥物如氨甲環(huán)酸用于黏膜出血輔助治療。
該病需終身管理,避免使用阿司匹林等抗血小板藥物。女性患者妊娠期需監(jiān)測(cè)VWF水平,分娩時(shí)維持VWF活性>50IU/dL?;蛑委熝芯恳堰M(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,有望為3型患者提供根治方案。定期隨訪凝血功能和關(guān)節(jié)超聲檢查,預(yù)防關(guān)節(jié)病變等長(zhǎng)期并發(fā)癥。