老年人少吃魚肉？醫(yī)生告誡：身體要想好，這3種肉類要控制！
關(guān)鍵詞：老年人
左：Sana正在開發(fā)融合技術(shù)，通過第一步，識別特定的靶膜，第二步，將融合體與靶膜拉到一起，從而促進(jìn)融合，將各種有效載荷輸送到特定細(xì)胞。右：利用人iPSC制造低免疫原性治療性細(xì)胞。
Sana由基于 CRISPR 核心技術(shù)改造 CAR-T 和TCR-T療法的先驅(qū)Juno Therapeutics原班人馬創(chuàng)辦，并在成立兩個月時，獲得了一項(xiàng)來自哈佛大學(xué)許可的技術(shù)，其可以生產(chǎn)低免疫原性干細(xì)胞，從而為開發(fā)新型細(xì)胞療法提供了原始材料，對提升細(xì)胞療法的研究速度有很大幫助。
公司管線潛在適應(yīng)癥廣泛，涵蓋腫瘤、肝臟相關(guān)遺傳疾病、血紅蛋白病（包括鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血）、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等。目前，這些管線均處于臨床前研究階段，預(yù)計(jì)2022年陸續(xù)進(jìn)入臨床研究階段。
這種新的療法由3部分組成：
1）VivoVec體內(nèi)遞送平臺：可以直接在患者體內(nèi)產(chǎn)生抗癌的CAR-T細(xì)胞（VivoCAR-T），避免了此前“自體細(xì)胞療法”復(fù)雜的體外細(xì)胞改造過程，同時降低了患者可能出現(xiàn)副作用的概率，比如細(xì)胞因子釋放綜合征。
2）TumorTag靶向分子平臺：經(jīng)過兩周T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增后，患者接受TumorTag，該分子可與癌細(xì)胞結(jié)合，將它們標(biāo)記為讓VivoCAR-T細(xì)胞攻擊的靶標(biāo)，因此使用特定靶向分子可讓CAR-T療法靶向不同的癌癥類型。
3）RACR/CAR體內(nèi)細(xì)胞擴(kuò)增/控制平臺：最后，患者接受PACR/CAR，可以通過在CAR-T細(xì)胞表面同時表達(dá)雷帕霉素激活細(xì)胞因子受體（RACR），讓成功轉(zhuǎn)染的CAR-T細(xì)胞的增殖受到外來藥物的控制。整個過程就像在患者的身體內(nèi)生成了一個“抗癌細(xì)胞大軍”，然后向這支軍隊(duì)發(fā)送準(zhǔn)確的信號，告訴它們應(yīng)該如何殺死腫瘤細(xì)胞。
3.Century Therapeutics
核心技術(shù)：iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT細(xì)胞療法
其中主要候選產(chǎn)品CNTY-101為iPSC來源的通用型CAR-iNK療法，被改造為表達(dá)CD19 CAR、可溶性IL-15與EGFR安全開關(guān)。具體來說：1）使用Allo-EvasionTM技術(shù)刪除β2M以消除HLA-1的表達(dá)，防止自體T細(xì)胞殺傷；加入HLA-E表達(dá)，以結(jié)合NKG2A，防止自體NK細(xì)胞殺傷；2）納入穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開關(guān)可允許通過注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達(dá)EGFR的細(xì)胞，旨在必要時在體內(nèi)快速清除細(xì)胞。
CNTY-101結(jié)構(gòu)示意圖
Century預(yù)計(jì)在2022年年中為CNTY-101（iNK，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤）提交IND。第二個候選產(chǎn)品CNTY-103（iNK）旨在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，預(yù)計(jì)在2023年上半年提交IND。第三個候選產(chǎn)品CNTY-102（γδiT）旨在進(jìn)一步改善B細(xì)胞惡性腫瘤的治療，計(jì)劃在2023年下半年提交IND。第四個候選產(chǎn)品CNTY-104（iNK）正在開發(fā)用于治療急性髓細(xì)胞白血病，預(yù)計(jì)將于2024年年中提交IND。
4.Shoreline Biosciences
核心技術(shù)：iPSC衍生的NK和巨噬細(xì)胞療法
5.Artiva Biotherapeutics
核心技術(shù)：通用型NK細(xì)胞療法
2月26日，Artiva宣布完成B輪1.2億美元融資，融資所得將用于推進(jìn)其NK細(xì)胞療法開發(fā)計(jì)劃并擴(kuò)大正在進(jìn)行的研發(fā)活動。
目前Artiva的研發(fā)管線集中在兩個方向：
1）AB-101，一種與單克隆抗體結(jié)合使用的通用NK細(xì)胞療法。Artiva計(jì)劃今年將AB-101與抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)的難治性B細(xì)胞淋巴瘤。
2）用于治療HER2+實(shí)體瘤的新型HER2特異性CAR-NK細(xì)胞療法AB-201和用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤的CD19特異性CAR-NK細(xì)胞療法AB-202。計(jì)劃2022年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
6.Caribou Biosciences
核心技術(shù)：通用型CAR-T和NK細(xì)胞療法
一般的CRISPR系統(tǒng)由切割DNA的核酸酶和引導(dǎo)核酸酶在特定位點(diǎn)進(jìn)行切割的向?qū)NA分子組成，可發(fā)揮編輯目標(biāo)基因組位點(diǎn)的功能。但CRISPR系統(tǒng)偶爾會發(fā)生脫靶編輯，這可能對細(xì)胞功能造成有害影響。Caribou開發(fā)的chRDNA是一種高度特異性的RNA-DNA混合向?qū)Х肿?，能引?dǎo)比任何向?qū)NA分子都要精確的基因組編輯。
Caribou正在將chRDNA與CRISPR酶協(xié)同使用來開發(fā)“現(xiàn)貨型”CAR-T和NK細(xì)胞療法。
公司管線中進(jìn)展最快的CB-010是一款CD19 CAR-T細(xì)胞療法，目前正在復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗(yàn)。CB-010也是第一個進(jìn)入臨床的“現(xiàn)貨型”CAR-T細(xì)胞療法，CAR-T細(xì)胞基因組中的PD-1被基因編輯技術(shù)破壞了，在臨床前研究中，這一療法也表現(xiàn)出了更持久的抗腫瘤活性。
7.科濟(jì)藥業(yè)
核心技術(shù)：創(chuàng)新靶點(diǎn)CAR-T、通用型CAR-T
科濟(jì)藥業(yè)在CAR-T的布局上非常多樣化，既有全球唯一獲得IND臨床試驗(yàn)許可的全球潛在同類首創(chuàng)Claudin18.2 CAR-T，以及全球潛在同類首創(chuàng)的GPC3 CAR-T，又有靶向熱門靶點(diǎn)CD19、BCMA的CAR-T。
除了具有強(qiáng)大競爭力的產(chǎn)品外，擁有先進(jìn)的平臺和技術(shù)也是科濟(jì)藥業(yè)的顯著優(yōu)勢。例如:
1）增強(qiáng)實(shí)體瘤療效的下一代技術(shù)：CycloCAR (細(xì)胞因子和趨化因子負(fù)載的嵌合抗原受體)。
CycloCAR-T細(xì)胞通過設(shè)計(jì)表達(dá)細(xì)胞因子IL-7和趨化因子CCL21，有望顯著增強(qiáng)針對實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞的療效。T細(xì)胞的募集、存活和增殖是CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的重要限制。IL-7 作為一種細(xì)胞因子，可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖和存活，而 CCL21作為一種趨化因子，可以驅(qū)動淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞募集到腫瘤部位。
2）同種異體CAR-T平臺：THANK（Target to Hinder the Attack of NK細(xì)胞）-uCAR。
β2M基因通常被敲除以避免宿主T細(xì)胞對于同種異體CAR-T細(xì)胞的排異。但是，缺乏β2M基因的同種異體CAR-T細(xì)胞會被宿主的NK細(xì)胞排異，導(dǎo)致同種異體CAR-T細(xì)胞的增殖和持久性降低。為了解決這個問題，一種識別NK細(xì)胞表面蛋白-NKG2A的CAR被裝載到同種異體CAR-T細(xì)胞中，以阻止宿主NK細(xì)胞的攻擊，這就是THANK-uCAR 技術(shù)。
研究數(shù)據(jù)表明，在NK細(xì)胞存在的情況下，THANK-uCAR T細(xì)胞比TCR/β2M雙敲除同種異體T細(xì)胞能更好地存活和增殖。
此外還有Combo-CAR技術(shù)，探索CAR-T療法與其他療法的最佳組合，通過克服敵對的腫瘤微環(huán)境來提高CAR-T細(xì)胞療法的療效等
8.Adaptimmune
核心技術(shù)：TCR-T
SPEAR，即特異性肽段增強(qiáng)親和力受體，是Adaptimmune獨(dú)有的TCR-T細(xì)胞療法平臺。TCR是T細(xì)胞表面特異性識別抗原和介導(dǎo)免疫應(yīng)答的受體，自然產(chǎn)生的TCR難以識別癌蛋白，這是因?yàn)榘┑鞍着c體內(nèi)的其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鑒別出癌細(xì)胞特有的HLA展示的抗原片段，然后篩選出與這一抗原片段結(jié)合的TCR并且對它們進(jìn)行進(jìn)一步的基因工程改造，增強(qiáng)TCR與抗原片段的親和力，從而提高對T細(xì)胞的激活。
9.Sonoma Biotherapeutics
核心技術(shù)：Treg細(xì)胞療法
魔方評分：????
總部位于賓夕法尼亞州費(fèi)城的臨床階段生物制藥公司CARISMA Therapeutics孵化自賓夕法尼亞大學(xué)，致力于開發(fā)工程化巨噬細(xì)胞的分化和專有細(xì)胞治療平臺，這些細(xì)胞在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用。
公司的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)包括CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域的知名專家，賓大Perelman醫(yī)學(xué)院細(xì)胞免疫療法中心血液腫瘤學(xué)教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士。該公司的技術(shù)平臺主要建立在Klichinsky博士的論文上，Gill和Carl June是該研究的指導(dǎo)教授。
巨噬細(xì)胞根據(jù)來源不同、分化不同與腫瘤的關(guān)系復(fù)雜。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞更多是與腫瘤增長相關(guān)，而有些巨噬細(xì)胞具有腫瘤殺傷活性。CT-0508在體外轉(zhuǎn)染識別HER2的抗體、并控制在誘導(dǎo)炎癥的M1表型，與腫瘤HER2結(jié)合后會激活CAR-M、釋放激活細(xì)胞因子，令腫瘤微環(huán)境由冷變熱。CT-0508臨床前研究中顯示，不僅對HER2陽性腫瘤有效，而且對HER2陰性的腫瘤也有殺傷作用，功能上類似原位腫瘤疫苗。
2022年1月10日，Moderna與Carisma共同宣布，雙方達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，將結(jié)合 Carisma 的工程巨噬細(xì)胞技術(shù)與 Moderna 的 mRNA 和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)來開發(fā)體內(nèi) CAR-M 療法，專注于癌癥免疫治療。根據(jù)協(xié)議，Carisma 將獲得 4500 萬美元的預(yù)付款和 Moderna 價值 3500 萬美元的投資，也將有資格獲得開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。Carisma 將負(fù)責(zé)藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，Moderna 將負(fù)責(zé)合作產(chǎn)生的任何臨床開發(fā)和商業(yè)化。