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關(guān)鍵詞：中老年
新藥研發(fā)是一向以高風(fēng)險(xiǎn)著稱。根據(jù)BIO一項(xiàng)對(duì)來自1103個(gè)公司的7455項(xiàng)臨床試驗(yàn)的分析研究，僅有9.6%的候選藥物能夠進(jìn)入I期臨床。而一旦進(jìn)入臨床試驗(yàn)，藥物失敗的成本將極大的提升，尤其是III期臨床的失敗，將會(huì)對(duì)公司產(chǎn)生災(zāi)難性的打擊。
10年前，輝瑞膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CTEP）抑制劑 torcetrapib在關(guān)鍵性ILLUMINATE試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，公司隨即終止了該藥物的研發(fā)，而那時(shí)輝瑞在該產(chǎn)品上的投入已高達(dá)8億美元。GEN網(wǎng)站近日統(tǒng)計(jì)了2017第一季度宣布失敗的25個(gè)臨床試驗(yàn)，其中9個(gè)是III期臨床失敗。
1 ,AC-1204
公司：Accera
適應(yīng)癥：阿爾茨海默氏病
作用機(jī)制：酮誘導(dǎo)劑
失敗原因：Accera由雀巢投資，該公司將阿茲海默病當(dāng)作一種新陳代謝失調(diào)的疾病來看待。AC-1204的作用機(jī)制為在患者體內(nèi)產(chǎn)生酮體供神經(jīng)細(xì)胞使用，以緩解因AD患者腦部葡萄糖供應(yīng)不足造成的神經(jīng)細(xì)胞能量短缺的問題，通過改善神經(jīng)細(xì)胞的新陳代謝以增進(jìn)患者的認(rèn)知功能。
2月28日，Accera宣布AC-1204在一項(xiàng)用于輕中度AD患者的III期臨床中未達(dá)到主要終點(diǎn)，在26周的治療后，阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知量表（ADAS-cog）測試結(jié)果顯示，AC-1204與安慰劑組相比未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
2, Idalopirdine（Lu AE58054）
公司：靈北制藥、大冢制藥
適應(yīng)癥：阿爾茨海默氏病
作用機(jī)制：選擇性5-HT6受體拮抗劑
失敗原因：2月8日，在兩項(xiàng)名為 STARBEAM 和STARBRIGHT 的 III期臨床中，Idalopirdine用于輕中度阿爾茨海默氏癥沒有達(dá)到臨床主要終點(diǎn), 未能使阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知部分（ADAS-cog）總分實(shí)現(xiàn)顯著降低。其中STARBEAM 試驗(yàn)考察了idalopirdine輔助多奈哌齊對(duì)于輕中度阿爾茨海默患者認(rèn)知功能的改善。STARBRIGHT主要考察idalopirdine輔助乙酰膽堿酯酶抑制劑療法的療效。
而四個(gè)月前，靈北制藥剛剛宣布了idalopirdine在第一個(gè)III期臨床的徹底失敗。在這個(gè)叫做STARSHINE的試驗(yàn)中，idalopirdine（30mg或60mg），同時(shí)配合10mg劑量多奈哌齊沒能實(shí)現(xiàn)ADAS-cog總分顯著降低，未達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。
3,美他多辛緩釋制劑（MDX）
公司：Alcobra
適應(yīng)癥：注意力缺陷多動(dòng)障礙
作用機(jī)制：γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA的釋放
失敗原因：1月17日，Alcobra宣布美他多辛緩釋制劑用于成人ADHD（注意力缺陷多動(dòng)障礙）的第二項(xiàng)III期臨床MEASURE未達(dá)到主要終點(diǎn)，基于康納斯成人ADHD評(píng)定量表得分，美他多辛緩釋制劑相較基線沒有表現(xiàn)出顯著差異。
4, Rocapuldencel-T（AGS-003）
公司： Argos
適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）
作用機(jī)制：通過捕獲特定腫瘤患者的突變和變異抗原并誘導(dǎo)針對(duì)患者腫瘤抗原的免疫應(yīng)答而設(shè)計(jì)的個(gè)體化腫瘤疫苗。
失敗原因：2月22日，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)對(duì)Argos的癌癥疫苗rocapuldencel-T的III期臨床中期結(jié)果評(píng)估后，認(rèn)為 rocapuldencel-T與輝瑞 Sutent (蘋果酸舒尼替尼)和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用面臨失敗風(fēng)險(xiǎn)，建議停止該疫苗第三階段的試驗(yàn)工作。
5,Sapacitabine（CYC682）
公司： Cyclacel
適應(yīng)癥：急性髓性白血病
作用機(jī)制：環(huán)素依賴性激酶抑制劑， 是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)性核苷酸類似物，作用原理為干擾 DNA 合成。
失敗原因：2月23日，Cyclacel公司宣布，對(duì)于新診斷的不適用于強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的急性髓性白血病患者，口服sapacitabine與皮下注射地西他濱組與單獨(dú)使用地西他濱相比未能提高受試患者的總體生存率，其III期SEAMLESS 試驗(yàn)未達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。早在兩年前，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)管委員會(huì)就警告Cyclacel該藥前景不妙，但Cyclacel方面仍堅(jiān)持推進(jìn)研發(fā)工作。
6, Serelaxin（RLX030）
公司： 諾華
適應(yīng)癥：急性心衰
作用機(jī)制：Serelaxin是一種重組的人松弛素-2，是一種松弛素受體激動(dòng)劑。
失敗原因：3月22日諾華宣布其在研心衰藥物serelaxin（RLX030）一項(xiàng)III期研究未能到達(dá)主要終點(diǎn)。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上添加serelaxin不能降低急性心衰（AHF）患者的180天心血管死亡率和5天心衰惡化。這項(xiàng)代號(hào)為RELAX-AHF-2的III期研究于2013年10月啟動(dòng)，招募了6600例因?yàn)榧毙孕乃プ≡旱幕颊?，主要評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上添加serelaxin的療效、安全性和耐受性。
7, Tivantinib
公司： ArQule、第一三共
適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌
作用機(jī)制：口服MET受體酪氨酸激酶抑制劑
失敗原因：2月27日，第一三共/ArQule公布其臨床試驗(yàn)表明其MET抑制劑tivantinib在原發(fā)性肝癌III期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，患者整體生存率未見明顯提升。該項(xiàng)名為METIV-HCC的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)具有生物標(biāo)志物特異性、雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)III臨床試驗(yàn)，共納入340名不能手術(shù)的、對(duì)既往系統(tǒng)性治療不耐受、且高表達(dá)MET的原發(fā)性肝癌患者。主要終點(diǎn)為總體生存期，次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期和安全性。
3月27日，Tivantinib在日本開展的一項(xiàng)III期臨床中相比安慰劑在無進(jìn)展生存期上未顯示顯著改善，未達(dá)到臨床上的主要終點(diǎn)。該實(shí)驗(yàn)共納入190名曾接受索拉非尼治療的， c-Met高表達(dá)、不能接受手術(shù)治療的患者。
8, Trabodenoson
公司：Inotek
適應(yīng)癥：青光眼
作用機(jī)制：選擇性腺苷A1受體激動(dòng)劑，可以擴(kuò)張眼部小梁網(wǎng)，促進(jìn)房水流出，從而降低眼壓。
失敗原因：1月3日，Inotek公司宣布其重磅青光眼新藥trabodenoson第一項(xiàng)關(guān)鍵III期MATrX-1研究的一線結(jié)果。結(jié)果顯示，在所有的12個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)，trabodenoson與安慰劑相比未能明顯降低眼壓。受此消息影響，Inotek股價(jià)下跌64%。
MATrX-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在303例原發(fā)性開角型青光眼（POAG）或高眼壓癥（OHT）患者（眼內(nèi)壓為24~34mmHg）中評(píng)估trabodenoson治療3個(gè)月的有效性、安全性及耐受性，主要終點(diǎn)是第28，42，84天4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（8:00，10:00，12:00，14:00）trabodenoson治療組眼內(nèi)壓相比安慰劑組的降低水平。Trabodenoson的劑量設(shè)置為每日1次3%/1000g、4.5%/1500g、6%/2000g三個(gè)水平。
9, Verubecestat
公司：默沙東
適應(yīng)癥：阿爾茨海默病
作用機(jī)制：Verubecestat（MK-8931）屬于β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，通過抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉樣蛋白含量。
失敗原因：針對(duì)Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，默沙東啟動(dòng)了兩個(gè)項(xiàng)目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019）。EPOCH主要為驗(yàn)證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默癥的有效性和安全性，通過測量患者的認(rèn)知能力進(jìn)行藥效評(píng)估。而APECS項(xiàng)目主要驗(yàn)證Verubecestat對(duì)前驅(qū)癥狀性老年癡呆癥的治療效果，通過評(píng)估受試對(duì)象的記憶能力衡量療效。
2月14日，根據(jù)外部數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)的建議，默沙東官宣布終止Verubecestat的臨床Ⅲ期EPOCH試驗(yàn)，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)認(rèn)為該實(shí)驗(yàn) “幾乎不可能得到一個(gè)積極的臨床結(jié)果”。不過Verubecestat的另一項(xiàng)III期臨床仍將繼續(xù)。
參考資料：GEN: 25 Clinical Failures of Q1 2017