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1月26日，Immunocore宣布FDA批準(zhǔn)其雙特異性融合蛋白Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治療HLA-A*02:01陽性成人轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)。
葡萄膜黑色素瘤是一種罕見的侵襲性黑色素瘤。雖然是成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，但較為罕見，全球每年約有8000例新確診病例(美國每年1600- 2000例)。高達(dá)50%的葡萄膜黑色素瘤患者最終會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病，其中47%患者為HLA-A*02:01陽性。發(fā)生轉(zhuǎn)移患者通常預(yù)后不良，目前還沒有公認(rèn)的最佳管理或治療方法。當(dāng)癌細(xì)胞擴散到眼睛以外時，僅有約一半的患者能存活一年。
Immunocore此次獲批的這款雙特異性融合蛋白tebentafusp是基于其核心技術(shù)平臺ImmTACs開發(fā)的首個生物制劑，該蛋白一端是由工程化改造的高親和力T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合域，可以靶向腫瘤細(xì)胞表面的gp100；另一端是靶向T細(xì)胞表面CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成。
TCR結(jié)構(gòu)域首先識別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面peptide-HLA。然后，抗CD3抗體片段招募并重定向T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍。這樣，ImmTAC就架起了癌癥細(xì)胞和T細(xì)胞之間的一座橋梁，形成免疫突觸, 激活T細(xì)胞并釋放溶解性顆粒,導(dǎo)致癌癥細(xì)胞死亡。
ImmTAC作用機理
FDA此項批準(zhǔn)主要基于一項代號為IMCgp100-202的隨機III期研究的結(jié)果。該研究旨在評估tebentafusp對既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者的療效，是在轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者患者中開展的最大規(guī)模III期研究。
該研究結(jié)果曾在2021年9月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 。數(shù)據(jù)顯示，與研究者選擇的其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6% 達(dá)卡巴嗪）相比，tebentafusp單藥在總生存期(OS)方面具有顯著臨床和統(tǒng)計學(xué)意義優(yōu)勢，將死亡風(fēng)險降低了49%（HR：0.51；95% CI：0.37-0.71;p< 0.0001） 。
安全性方面，治療相關(guān)的不良反應(yīng)是可控的，并且與藥物預(yù)期的機制一致。tebentafusp組最常見3級或以上不良反應(yīng)為皮疹（18%）、發(fā)熱（4%）和瘙癢（5%），3級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率<1%，且總體管理良好。未觀察到4級或致命的CRS事件。不過Kimmtrak的藥品標(biāo)簽帶有黑框警告，提示CRS風(fēng)險，因為如果管理不當(dāng)，可能會變得嚴(yán)重或危及生命。
Tebentafu在2021年2月份被FDA授予了針對mUM的突破性療法資格，如今獲批上市，為這類患者提供了一種延長生存的新選擇，填補了臨床治療手段的空白。
Immunocore公司的ImmTAC技術(shù)平臺被認(rèn)為有廣闊的潛力，因為傳統(tǒng)的基于抗體的免疫療法只能靶向約10%的腫瘤表面蛋白，而TCR療法可以靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外幾乎所有靶蛋白（＞90%）?；谝炎C實的T細(xì)胞浸潤人體腫瘤的機制，ImmTAC具有治療血液和實體腫瘤的潛力，包括低突變率的“冷腫瘤”。