散步能逆轉(zhuǎn)脂肪肝？醫(yī)生：逆轉(zhuǎn)脂肪肝有4個最佳方式，不是散步
關(guān)鍵詞：脂肪肝
靶點扎堆重復(fù)，已然成為當(dāng)下中國創(chuàng)新藥頭頂高懸的達(dá)摩克斯之劍，盡管業(yè)內(nèi)所涉企業(yè)和資本對此多是看破不說破的鴕鳥心態(tài)。
熟料近日，先是CDE高調(diào)出臺《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，隨后又有李進(jìn)主任在千人大會以“蛀蟲”論調(diào)炮火全開。由此，一場First in class VS Fast follow的行業(yè)論戰(zhàn)被徹底引爆，引來各路行業(yè)媒體觀點連續(xù)數(shù)日激烈交鋒，好不熱鬧。
First in Class，F(xiàn)ast follow，對當(dāng)前中國創(chuàng)新藥孰輕孰重?這個問題頗似豆腐腦甜咸之爭，各家都能舉出理由一籮筐，且都未必能說服另一方。依拙見，倘若只以飯圈風(fēng)范，硬要追逐一個非此即彼的答案，恐有跑偏之嫌。
或許我們應(yīng)該首先思考一下，為何今日中國創(chuàng)新藥的研發(fā)竟會有如此之多靶點重復(fù)品種在同場競逐。
1、靶點扎堆緣起：來自中國Biotech的思量
仍以Claudin 18.2為例，看看這個扎堆靶點背后都有哪些玩家。截止今日，NextPharma數(shù)據(jù)庫能夠搜出全球范圍內(nèi)57個各類型的Claudin 18.2在研項目，其中中國內(nèi)地企業(yè)的項目達(dá)到44個。除去細(xì)胞療法，剩下的單抗&雙抗大概還有30多個，這個數(shù)量確實不算少。
全球在研Claudin 18.2項目
再看背后研發(fā)機構(gòu)，有幾家本土大藥廠熟悉的身影，包括石藥、奧賽康、科倫(科倫博泰)，其余玩家大部分均是新興Biotech。這種格局在如今扎堆的靶點上大抵都相差不遠(yuǎn)。
本土大藥廠布局Fast follow動機不難推斷。企業(yè)需要轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥研發(fā)，選擇那些已有臨床驗證、風(fēng)險不太大的靶點布局，依靠整體資源和體系快速推進(jìn)，且背靠完整的研發(fā)+商業(yè)化體系，邏輯上說得通，畢竟一哥恒瑞也是這么玩。
如果將Biosimiliar也視為Fast follow，那么貝伐珠單抗可以說是典型案例，也能驗證這個成功的邏輯——縱然大小玩家一起追了七八年，先上市并且賣出規(guī)模的還是齊魯制藥。
倘若環(huán)顧更多的小分子新靶點，還會發(fā)現(xiàn)不少本土中型藥企也參與其中。不用說，背后自有本土發(fā)達(dá)的CRO產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)，即所謂“一個靶點做5個分子賣給5家企業(yè)”。雖是不太光鮮，但話說回來：賺錢嘛，不寒磣。因為這個就給人家扣蛀蟲的帽子，頗似指責(zé)中介是高房價的罪魁禍?zhǔn)住幢赝耆珶o辜，卻也談不上罪大惡極。
回到Biotech這邊，則有些耐人尋味。若比照歐美情形，Biotech應(yīng)當(dāng)是創(chuàng)新最前沿的主力，在無人區(qū)深度探索，似乎不應(yīng)該如此這般在相對成熟的靶點扎堆聚集。
事實上，國內(nèi)諸多Biotech如此趨同地選擇那些并非首創(chuàng)的新藥靶點，大抵有如下幾種態(tài)度：
1)套利心態(tài)。最早那些Fast follow的競逐者，動機自然是奔著中外時間差和成本差套利。貝達(dá)不就做成了嗎?你弄個氘代，我突變幾個氨基酸位點，反正搶個國內(nèi)第一家，成本價格都比原研低。不過自從中國加入ICH和外企原研降價風(fēng)潮后，這般套利空間事實上已然日益狹窄，參看某些已上市Biotech公告的產(chǎn)品銷售收入。
2)Me-better心態(tài)。這種目前應(yīng)該較為主流：我并沒有盲目跟隨，我的品種是有差異的，我做的是me better，甚至是best in class!我家小分子/抗體有更高親和力，更好選擇性，更寬的治療窗，或者我做的是不同的雙抗靶點組合，我有更優(yōu)的分子架構(gòu)，等等諸如此類。大多數(shù)公司還可以拿出不錯的生化、細(xì)胞或者動物模型藥效數(shù)據(jù)，優(yōu)秀者還能拿出一些藥代和毒理數(shù)據(jù)。誰說一個靶點就只能一家做了?你還真不好反駁。
3)高手心態(tài)。這類相對高冷，雖然也是跟進(jìn)歐美同類在做靶點，但藥物設(shè)計門檻通常較高，前面可能也就兩三家公司，且尚無大規(guī)模臨床驗證，最多有些First in human data。就國內(nèi)現(xiàn)狀看，這類企業(yè)數(shù)量不多，但水平普遍較高，僅有加科思等區(qū)區(qū)數(shù)家。也好理解，畢竟沒有金剛鉆，也不敢攬瓷器活。
第一類沒什么說的，如無意外，大概率會逐漸退出歷史舞臺。第三類其實也是歐美Biotech打法，事實上已然不算fast follow，當(dāng)屬創(chuàng)新前沿的探索者。
真正難辦的是第二類。雖然me better也是國際通行做法，然則國內(nèi)的這類Biotech和旗下項目，面對挑戰(zhàn)并不低，至少包括：那些臨床前設(shè)計的差異和優(yōu)勢，有多少最終能成功轉(zhuǎn)化成為臨床認(rèn)可的優(yōu)勢，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為商業(yè)溢價?尤其某些分子所謂的優(yōu)效數(shù)據(jù)，借某大佬曾教誨的一句話忠告：10 folds，or your fault.
縱然項目數(shù)據(jù)相對已上市或者最快進(jìn)展III期品種有優(yōu)勢，然而和自身同臺競爭的十幾個甚至幾十個后浪，又有多少優(yōu)勢?
即使科學(xué)上確是同靶點的Best in class，在中國市場，面對群狼環(huán)伺，商業(yè)價值有多少程度縮水?
待你的品種上市之日，F(xiàn)irst in class專利到期，便宜的仿制藥是不是該出來了?同適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法是否已經(jīng)升級，譬如像倫伐替尼這般沖擊索拉菲尼?
筆者始終認(rèn)為，即便不是真正的me better，引入fast follow在中國依然是有存在價值的，考慮龐大患者群體以及支付能力差異，包括現(xiàn)在流行的非發(fā)達(dá)國家市場戰(zhàn)略，fast follow在中國無疑比歐美更有存在的理由。相信即使CDE出了臨床新規(guī)，也絕不會對fast follow趕盡殺絕，監(jiān)管還是會看品種和適應(yīng)癥，評估是否槍口抬高幾寸。
問題在于，一者是企業(yè)自己跟進(jìn)fast follow也要有度，前面三五家還在跟也就罷了，八家十家了是否還要硬著頭皮上?再者，既然明知是fast follow，在測算商業(yè)價值時，究竟應(yīng)該如何評估，是否還要大言不慚地定位原研獨家替代?種種這些，都是需要仔細(xì)掂量的。
2、幕后推手：那些專業(yè)和不專業(yè)的創(chuàng)新藥資本
坦率地說，造成中國如今創(chuàng)新藥靶點扎堆的局面，背后的資本難辭其咎。
中國的各路資本真正開始青睞創(chuàng)新藥，大抵始于13年之后，尤其在和黃醫(yī)藥和百濟(jì)神州首開未盈利藥企美股IPO先河之后。滿打滿算，至今不過區(qū)區(qū)六七年光景。在此之前，除了少數(shù)頭部機構(gòu)，絕大多數(shù)資本面對創(chuàng)新藥投資基本都是退避三舍，理由很簡單——看不懂。既看不懂科學(xué)，也看不懂企業(yè)發(fā)展路徑，更看不懂如何退出。
都說二級市場“三根陽線改變信仰”，一級市場其實也不惶多讓。伴隨著若干標(biāo)志事件后，國內(nèi)資本對創(chuàng)新藥熱情開始瞬間高漲，紛至沓來。唯一遺憾的是，資本對創(chuàng)新藥專業(yè)認(rèn)知的提升速度，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于投資熱情。
挖幾個博士坐鎮(zhèn)團(tuán)隊，請幾位專家顧問出謀劃策，翻閱一些研報、文獻(xiàn)，圈出一些熱門靶點和方向，這都不難。然而僅僅這般，對創(chuàng)新藥的決策依舊只能浮于表面。如此速成的創(chuàng)新藥投資結(jié)果便是，新鮮涌入的大量資本，只能一窩蜂去扎堆已然熱門的靶點，畢竟那些都有國外標(biāo)桿參考，成藥風(fēng)險不大。國內(nèi)有貝達(dá)，再早還有中信國建也是成功先例，總能去對投委會講個能懂的故事。相較而言，那些陌生冷門的靶點，卻很難獲得眷顧
譬如回到數(shù)年前某個場景，兩個靶點研發(fā)方向，一個是全球銷售Top 5的靶點A，另一是陌生靶點B：開發(fā)難度更大，且彼時原研藥物才剛獲得FDA批準(zhǔn)。你猜這時候，大多數(shù)資本會傾向選擇做哪個靶點的企業(yè)?縱然多年后的上帝視角告訴你，前者是TNF-α，后者是BLys，可是回到當(dāng)時場景，又有多少資本的執(zhí)行者和決策者敢于放棄A，選擇B?
話說回來，國內(nèi)這樣的投資態(tài)度，倒也并非單單見于創(chuàng)新藥。似這等扎堆群動、一擁而上的故事在中國投資版圖一再上演：14年的團(tuán)購網(wǎng)站，15年的共享單車，16年的直播風(fēng)口，再到后來的新式茶飲和AI，最新的故事主角聽說是，蘭州拉面?
秦人不暇自哀，而后人哀之;后人哀之而不鑒之，亦使后人而復(fù)哀后人也。
當(dāng)然，國內(nèi)并非沒有對專業(yè)懂行的頭部基金，雖然數(shù)量不多。不過對這些高大上的機構(gòu)而言，卻又面臨著另外的困境。
這些頭部基金對創(chuàng)新藥是有專業(yè)認(rèn)知的。專業(yè)認(rèn)知的最大優(yōu)勢在于能夠kill the losers——避開不靠譜、忽悠的項目，避開擁擠無望的賽道，等等。可僅僅這些依然不夠，要想精準(zhǔn)pick the winners，還有更多挑戰(zhàn)，譬如：項目推進(jìn)的效率，團(tuán)隊融資的節(jié)奏，臨床運營的速度，監(jiān)管的態(tài)度，等等。這其中，最難把控的，恐怕還是創(chuàng)新本身在科學(xué)上的不確定性，須知在歐美，這才是創(chuàng)新藥真正的挑戰(zhàn)。
資本都是趨利避害的。習(xí)慣歐美氛圍的頭部機構(gòu)精英們，本就對中國研發(fā)環(huán)境、監(jiān)管環(huán)境的缺乏足夠信任，對創(chuàng)始團(tuán)隊的能力(也包括節(jié)操)也缺乏信任，再加上中國過去某些不太成功、甚至貽笑大方的全球首創(chuàng)新藥(自己腦補有哪些)，使得他們真正直面創(chuàng)新藥的挑戰(zhàn)時，很難做到不遲疑：要不我們再看看手上的牌，然后換個輕松的做法?
于是就有了，組個外企出來的明星團(tuán)隊，再從國外License-in某些已進(jìn)臨床中后期的明星項目，在國內(nèi)落地推進(jìn);
于是就有了，選擇國外某些前沿小眾、有門檻并且已然風(fēng)起的賽道，早早圈定賽道上原本不多、包括履歷注水的經(jīng)驗從業(yè)者，然后開始造勢融資;
于是就有了，某些頭部企業(yè)牽頭攢局，拉上頭部投資機構(gòu)抱團(tuán)，新公司成立伊始便高舉高打，一路快速殺向資本市場。
這就都是門檻很高的打法，玩得起的資本在國內(nèi)并不多。不能說這些的做法完全沒有意義，畢竟License-in也罷，前沿小眾賽道也罷，攢局推進(jìn)也罷，并未如某些靶點扎堆重復(fù)，完全是在制造過剩冗余。適當(dāng)投機也不是壞事，還是那句話：賺錢嘛，不寒磣。只是這般動機，在荊棘遍布的創(chuàng)新藥之路上前行，究竟能走多遠(yuǎn)，消耗甚至透支公眾的資源和信任同時，真正能創(chuàng)造多少價值，恐怕要打些問號了。
3、回歸藥物研發(fā)初心：尚未滿足的臨床需求
近十年來，中國創(chuàng)新藥整體環(huán)境和層次都向前躍進(jìn)了一大步，這是不爭的事實。雖然和歐美的國際同行比較，還有一定差距，然而任何歷史進(jìn)程都勢必充滿曲折與反復(fù)，在摸索中修正前進(jìn)的方向，也是常態(tài)。
Fast follow靶點扎堆重復(fù)，這自然是亟待解決的問題。盡管如此，筆者并不認(rèn)為對癥的藥方便是全力打壓Fast follow，力推FIC。一方面，中國創(chuàng)新藥當(dāng)下產(chǎn)業(yè)環(huán)境，鼓勵若干First in class可取，鼓動全民First in class并不足取，具體理由可參考筆者之前一篇拙作《中國first in class新藥研發(fā) 還缺什么?》。
另一方面，如前文所提及，無論是從滿足不同層級消費能力，或是原研同臺競技，一定數(shù)量的Fast follow在可見的時間內(nèi)仍是必須必要的。
真正要轉(zhuǎn)變的，是研發(fā)方向抉擇的動機。
First in class或是Fast follow，無論是創(chuàng)始人，亦或是背后的資本，都對候選藥物本身標(biāo)簽關(guān)注過多，卻往往有意無意忽略了藥物研發(fā)初衷：臨床需求。
克勞賽維茨《戰(zhàn)爭論》有言道：政治是目的，戰(zhàn)爭是手段。對我們這些新藥開發(fā)的推動者而言，倘若回歸初心，類比則是：臨床需求才是目的，藥物研發(fā)只是手段。
是的，我們還有大量的臨床需求，遠(yuǎn)未得到滿足?？v是已經(jīng)爆滿的腫瘤賽道，大量的在研項目仍然擠在有限的血液瘤、肺癌、乳腺癌等幾個瘤種。胰腺癌OS這么短，不值得關(guān)注嗎?GBM復(fù)發(fā)耐藥后幾乎無藥，不值得關(guān)注嗎?Claudin 18.2這么擁擠，為什么不關(guān)注一下胃癌腹膜轉(zhuǎn)移?腫瘤之外那么多適應(yīng)癥，是否也需要研發(fā)和資本的來推動?
中國不同類型癌癥的在研藥物類型概覽
(http://doi.org/10.1038/d41573-020-00195-w)
只要研發(fā)的藥物能做到真正對接未滿足臨床需求，F(xiàn)irst in class也罷，fast follow也罷，適應(yīng)癥拓展也罷，改良制劑也罷，老藥新用也罷，新組合combination也罷，都是有價值的，自會有買單意愿，為研發(fā)者帶來回報。有人要問，那么研發(fā)風(fēng)險呢?
事實上，政策之手一直是鼓勵針對未滿足臨床需求開發(fā)藥物的，包括罕見病目錄、兒童藥等明確的研發(fā)鼓勵政策，也包括CDE新出的腫瘤藥指導(dǎo)原則，只要是缺乏治療手段的適應(yīng)癥，臨床及格線從來都是那些扎堆的成熟靶點更低的，尤其在近日CDE的臨床指導(dǎo)原則再度明確之后。
至于商業(yè)潛力和競爭格局，扎堆靶點和賽道未來還有多少機會，更是無須贅言，冷暖自知。
4、結(jié)語
10年前，貝達(dá)成功上市?？颂婺?，真正為中國fast follow首度破冰?；叵肽莻€充斥著抗生素、中藥注射劑以及各路神藥的年代，這樣的突破更顯彌足珍貴。如此這般fast follow，也正是中國當(dāng)時迫切的需求，自然而然，先行的企業(yè)和那些資本也獲得了應(yīng)有的豐厚回報。
時至今日，對中國醫(yī)藥工業(yè)體系，做出這樣水準(zhǔn)fast follow已非難事。然而，對當(dāng)今舞臺上的Biotech也罷，資本也罷，還能否涌現(xiàn)出若干前行者，秉持貝達(dá)當(dāng)年突圍的魄力，不再盲目從眾和畏懼風(fēng)險，離開某些擁擠不堪的靶點和賽道，選擇從那些尚未滿足的臨床需求出發(fā)，回歸初心地去研發(fā)一些能使公眾真正獲益的品種呢?而這，或許才是患者、醫(yī)生、監(jiān)管，乃至整個國家，給予如此眾多的信任和資源之后，對中國創(chuàng)新藥的終極期盼。
最后，關(guān)于投入、風(fēng)險和回報的衡量，愿以這樣一段話與諸君共勉：而世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險遠(yuǎn)，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。