甲狀腺開始癌變，不看脖子腫不腫！醫(yī)生告誡：若有2異常要注意
關(guān)鍵詞：甲狀腺
近期，國產(chǎn)新冠小分子口服藥進(jìn)展密集披露，藥物研發(fā)迎來關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
4月17日晚間，君實生物發(fā)布新冠口服藥VV116最新研究成果：在小鼠模型上，抗病毒效果顯著優(yōu)于利巴韋林，且能緩解肺部組織的病理損傷情況。
4月6日，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果。研究表明，普克魯胺可有效降低輕中癥新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應(yīng)保護(hù)率達(dá)100％。
4月2日，藥審中心網(wǎng)站顯示，真實生物提交III類溝通交流會申請，目前狀態(tài)欄已從“處理中”變更為“已反饋”。市場將此解讀為阿茲夫定III期臨床揭盲、申報上市在即。
首款國產(chǎn)新冠小分子口服藥呼之欲出，或?qū)⒃谏鲜鋈钏幬镏姓Q生。那么三款藥物具體什么來頭？新冠口服藥的發(fā)展將給國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈公司帶來哪些新機(jī)遇？
君實——VV116
VV116是一款新型口服核苷類抗新冠病毒藥物，可抑制新冠病毒復(fù)制。去年9月，君實生物控股子公司君拓生物與旺山旺水訂立合作開發(fā)合同，共同承擔(dān)VV116在合作區(qū)域內(nèi)的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。
臨床前研究顯示，VV116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用，對新冠病毒原始株和已知重要變異株（Alpha、Beta、Delta和Omicron）均表現(xiàn)出抗病毒活性，同時具有很高的口服生物利用度和良好的化學(xué)穩(wěn)定性。VV116目前已在烏茲別克斯坦獲準(zhǔn)用于中重度新冠患者的治療。一項2021年在烏茲別克斯坦開展的臨床研究結(jié)果顯示：與對照組相比，VV116組可以更好地改善患者的臨床癥狀，縮短新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間，并顯著降低進(jìn)展為危重型及死亡的風(fēng)險。
開拓藥業(yè)——普克魯胺
開拓藥業(yè)的普克魯胺是一款A(yù)CE2和TMPRSS2降解劑，其對新冠感染的整個周期（包括早期和中后期）均有很好的療效。
4月6日，開拓藥業(yè)公布其自主研發(fā)的新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥的全球多中心III期臨床試驗（NCT04870606）最終分析結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron變異株感染）的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，以及伴有高風(fēng)險因素的中高年齡新冠患者達(dá)到100%保護(hù)率，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。同時，普克魯胺可以顯著降低新冠病毒載量，改善相關(guān)新冠癥狀。普克魯胺用藥的安全性也進(jìn)一步得到驗證（適用于18歲以上成年男女）。
數(shù)據(jù)一出，開拓藥業(yè)股價在一天內(nèi)一度暴漲近2倍。
真實生物——阿茲夫定
阿茲夫定是最近最受輿論聚焦的一款新冠口服藥。其原本是一款抗HIV藥物。2020年2月，阿茲夫定被發(fā)現(xiàn)可以用于抗新冠病毒；同年4月被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)抗新冠III期臨床試驗；目前，中國、巴西、俄羅斯III期臨床已經(jīng)結(jié)束。
4月2日，真實生物申請三類溝通交流會。這被不少業(yè)內(nèi)人士視為是“首家國產(chǎn)新冠特效藥上市越來越近”的信號。
4月16日，中國醫(yī)學(xué)發(fā)展大會上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東在報告阿茲夫定在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)情況和進(jìn)展時表示，阿茲夫定是新型核苷類抗病毒 藥物，其5mg口服比瑞德西韋100mg靜脈注射效果還要好，原因是只在胸腺磷酸化，保護(hù)了免疫系統(tǒng)，從化學(xué)治療轉(zhuǎn)化到免疫治療，標(biāo)本兼治。
新冠小分子口服藥帶動國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展
在全球范圍內(nèi)，目前已經(jīng)獲批上市的新冠口服藥一共有兩款，分別是默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的帕昔洛韋（Paxlovid）。
2021年11月，英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)督局（MHRA）批準(zhǔn)了莫努匹韋，用于治療輕度至中度新冠肺炎成人患者，Molnupiravir售價為每個療程709美元。
莫努匹韋由默沙東與Ridgeback Biotherapeutics公司合作開發(fā)，屬于口服聚合酶（RdRp）抑制劑。莫努匹韋可與新冠病毒的RNA聚合酶結(jié)合，在新合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，使病毒的RNA出現(xiàn)錯誤而死亡。
2021年12月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的Paxlovid的緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險成人新冠病毒感染。Paxlovid售價為每個療程530美元。
Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韋（Ritonavir）的復(fù)方制劑，nirmatrelvir可以抑制新冠病毒蛋白的復(fù)制，而ritonavir可以減緩nirmatrelvir的分解，使其在體內(nèi)有效濃度維持較長時間。
目前Paxlovid已經(jīng)被完全引進(jìn)中國，用于治療新冠患者的一線用藥。新冠口服藥物的投入使用，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈公司備受關(guān)注，主要包括CDMO企業(yè)和原料藥以及中間體等環(huán)節(jié)。
受益CDMO企業(yè)
首先受益的企業(yè)是直接為新冠口服藥提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)的CDMO公司。國內(nèi)個別頭部小分子CDMO企業(yè)已經(jīng)憑借強(qiáng)大的產(chǎn)能供應(yīng)、成本優(yōu)勢和交付能力，在新冠產(chǎn)業(yè)鏈中占據(jù)重要位置。
2022年2月20日，凱萊英發(fā)布公告，公司持續(xù)為某制藥公司的一款小分子化學(xué)創(chuàng)新藥物提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）服務(wù)過程中，近日再與客戶簽訂了相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，本次合同金額折合人民幣約35.42億元，供貨時間為2022年。
2021年11月17日，簽署了折合人民幣約31億元的小分子藥物供貨合同，合同供貨時間為2021年至2022年。
2021年11月28日又簽訂了一份新的供貨合同，合同金額折合人民幣約27.20億元，交貨時間為2022年。
無獨(dú)有偶，博騰股份也在當(dāng)月公布了“神秘大單”，表示收到美國某大型制藥公司為某小分子藥物的服務(wù)訂單。博騰股份將為其提供CDMO服務(wù)，訂單金額合計6.81億美元，公告表示，相關(guān)采購訂單目前已生效，訂單交付時間為2022年。
2021年11月30日，博騰股份也發(fā)布了一則重大訂單公告。按照公告信息，在過去連續(xù)12個月中該藥物累計的訂單金額已經(jīng)達(dá)到2.17億美元。訂單完全交付時間是在2021年至2022年。
雖然博騰股份和凱萊英都表示，因涉及客戶商業(yè)秘密，不便披露客戶及產(chǎn)品相關(guān)信息。但結(jié)合著業(yè)內(nèi)能看到的各家在小分子藥物上的管線布局以及時間節(jié)點(diǎn)，市場普遍認(rèn)為這些訂單與輝瑞的Paxlovid相關(guān)。且凱萊英和博騰股份此前就與輝瑞有著長期的合作。不過兩家公司對此并沒有更深入的回復(fù)。
除了CDMO公司外，第二類受益于新冠口服藥的便是原料藥產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)。那什么是原料藥呢？
廣義的原料藥行業(yè)包括API和中間體。原料藥，英文名API（Active Pharmaceutical Ingredient）。即藥物活性成分，是構(gòu)成藥物藥理作用的基礎(chǔ)物質(zhì)，原料藥無法直接被患者使用，必須經(jīng)過添加輔料等環(huán)節(jié)進(jìn)一步加工制成制劑，患者才能服用。而中間體是原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。
Molnupiravir原料藥產(chǎn)業(yè)鏈
Molnupiravir（核苷抑制劑EIDD-2801/MK-4482）是一款由默沙東和Ridgeback聯(lián)合開發(fā)的口服核糖核苷類藥物。2022年1月20日，藥品專利池組織（MPP）宣布與27家仿制藥廠商達(dá)成協(xié)議，免費(fèi)授權(quán)生產(chǎn)低成本的新冠口服藥Molnupiravir，供應(yīng)給105個中低收入國家。
（MPP全稱藥品專利池（MedicinesPatent Pool）組織，總部在日內(nèi)瓦，是由聯(lián)合國、國際藥品采購機(jī)構(gòu)UNITAID、瑞士發(fā)展與合作署（SDC）等支持成立的。MPP建立的目的，最初是為了推動和促進(jìn)高價抗艾滋病新藥在發(fā)展中國家的普及。
MPP本身并不生產(chǎn)和銷售仿制藥，他通過和原研藥企就藥品專利的自愿許可進(jìn)行談判，原研藥企將其藥品專利放入專利池中，仿制藥企向MPP申請獲得專利池中的專利實施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家供應(yīng)仿制藥。）
27家企業(yè)中有5家來自中國，包括復(fù)星醫(yī)藥、龍澤制藥（艾迪藥業(yè)參股）、朗華制藥（維亞生物控股）、博瑞制藥和上海迪賽諾醫(yī)藥。其中，朗華制藥僅獲授權(quán)生產(chǎn)原料藥，另外4家可同時生產(chǎn)原料藥和成品藥。
尿苷是生產(chǎn)EIDD-2801的原料，EIDD-2801是生產(chǎn)Molnupiravir的原料。Molnupiravir屬于核苷類似物，涉及上游原料藥中間體的供應(yīng)商有拓新藥業(yè)、天宇股份。
Paxlovid原料藥產(chǎn)業(yè)鏈
Paxlovid主要有兩種藥品組合而成，一片是奈瑪特韋片（nirmatrelvir），旨在抑制3CL蛋白酶，從而阻止病毒復(fù)制；另一片是利托那韋片（ritonavir），可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長時間的活性。
3月17日，MPP組織宣布，已與35家藥企簽署協(xié)議，允許其生產(chǎn)Paxlovid成分之一奈瑪特韋片的原料藥和制劑。其中5家中國企業(yè)獲得授權(quán)，分別是上海迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、九洲藥業(yè)。
根據(jù)百配健康網(wǎng)站，由300mg（150mg/片）的nirmatrelvir和一片100mg的利托那韋片的組合服藥方式，每日給藥2次，持續(xù)5天。若考慮輝瑞預(yù)測的2022年1.2億個Paxlovid療程，即對應(yīng)需要360噸nirmatrelvir原料藥。
Paxlovid的上游主要涉及卡龍酸酐、氮雜雙環(huán)、SM1、SM2、利托那韋等中間體和原料藥?？埶狒矫?，主要廠家有雅本化學(xué)和尖峰集團(tuán)。
SM1和SM2方面，我國具備供應(yīng)能力且產(chǎn)能充足的供應(yīng)商有美諾華、天宇股份、海辰藥業(yè)、奧銳特等。
利托那韋方面，國內(nèi)精華制藥子公司森萱醫(yī)藥占了利托那韋中間體70%的市場份額，位居行業(yè)第一。
新冠疫情防治演繹至今，僅依靠疫苗無法完全阻止病毒傳播，口服特效藥是最終讓人們免于新冠病毒感染恐懼的關(guān)鍵、是終結(jié)疫情影響的最后一塊拼圖。隨著新冠口服藥物陸續(xù)從研發(fā)進(jìn)入商業(yè)化階段，會在疫情的催化下迅速放量，對中間體、原料藥的需求也呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，新冠產(chǎn)業(yè)鏈熱度空前。同時，國產(chǎn)新冠口服藥多家并駕齊驅(qū)，希望走在前列的幾家藥企能經(jīng)受住上市前的重重考驗，早日迎來國產(chǎn)第一款新冠口服藥上市。
參考來源：
1.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7；
2.《近94億！新冠特效藥訂單，凱萊英接到手軟》蒲公英Ouryao；
3.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7.