經(jīng)常喝酸奶，可降低二型糖尿病、脂肪肝的發(fā)生概率，是真的嗎？
關(guān)鍵詞：脂肪肝
FDA將在4月21-22日召開腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）會(huì)議討論投票，“針對是否應(yīng)該要求企業(yè)通過隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)以作為支持有效性和安全性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)，來批準(zhǔn)PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制劑？”，這將決定PI3K 抑制劑類產(chǎn)品在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中未來發(fā)展的命運(yùn)。
2個(gè)月前，信達(dá)PD-1受阻于ODAC，在國內(nèi)引起軒然大波（見相關(guān)資訊【FDA 審批信達(dá) PD-1 藥的專委會(huì)簡報(bào)】），ODAC卻步伐依舊。此次PI3K會(huì)議的特殊之處在于，這不是一個(gè)產(chǎn)品或者一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的得失，其背后，是FDA基于靶點(diǎn)機(jī)制，對其臨床研究設(shè)計(jì)、臨床終點(diǎn)選擇的整體考量。也許，這又是一次國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)充分領(lǐng)會(huì)FDA監(jiān)管導(dǎo)向的寶貴一課。
識(shí)林將持續(xù)跟進(jìn)此次ODAC，本文將目前公開信息略作總結(jié)，供用戶了解背景。
ODAC的議題聚焦于核心問題
原計(jì)劃召開2天的會(huì)議：
第一天討論：針對是否應(yīng)該要求企業(yè)通過隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)以作為支持有效性和安全性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)，來批準(zhǔn)PI3K抑制劑？
第二天討論
– 由 TG Therapeutics, Inc. 提交的umbralisib和ublituximab的補(bǔ)充新藥申請，這兩種產(chǎn)品聯(lián)合用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的成年患者– 現(xiàn)有 umbralisib 適應(yīng)癥，加速批準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤成年患者
現(xiàn)在“umbralisib和ublituximab聯(lián)合用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的成年患者”補(bǔ)充申請的討論已經(jīng)取消，TG已經(jīng)撤回了該補(bǔ)充申請。
ODAC將討論FDA批準(zhǔn)的4種PI3K抑制劑用于各種血液腫瘤，包括吉利德的Zydelig，拜耳的 Aliqopa，SecuraBio的Copiktra和TG的Ukoniq。PI3K曾被認(rèn)為是癌癥“主要調(diào)節(jié)劑”的途徑的一部分，但 PI3K 抑制劑因毒性問題、劑量優(yōu)化不足、單臂研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)限制和總體生存趨勢而受到質(zhì)疑。FDA已批準(zhǔn)4個(gè)PI3K抑制劑用于慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL)、濾泡性淋巴瘤 (FL) 和邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL) 患者。目前正在開發(fā) B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤等適應(yīng)癥。但部分產(chǎn)品中已經(jīng)撤銷了部分適應(yīng)癥，吉利德取消了 Zydelig 的復(fù)發(fā)性濾泡性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞白血病的適應(yīng)癥，理由是該藥物的確證性試驗(yàn)招募的“持續(xù)挑戰(zhàn)”。
似曾相識(shí)的會(huì)前鋪墊？
4月14日，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）官員Nicholas等人在《柳葉刀-腫瘤學(xué)》上發(fā)文：
血液系統(tǒng)惡性腫瘤中PI3K 抑制劑的開發(fā)計(jì)劃突出了與當(dāng)前在單臂試驗(yàn)中使用總體緩解率（ORR）來支持加速批準(zhǔn)的范式相關(guān)的挑戰(zhàn)。通常，在為隨后的單臂試驗(yàn)選擇最大或接近最大耐受劑量以加速批準(zhǔn)之前，進(jìn)行劑量探索研究是有限的。
文中還總結(jié)了FDA 批準(zhǔn)的用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 PI3K 抑制劑的現(xiàn)狀：
另外，在ODAC會(huì)議資料中，F(xiàn)DA提交了一份93頁的簡報(bào)。
簡報(bào)中，F(xiàn)DA指出，6項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示的結(jié)果一致性是前所未有的—— 在 PFS 的優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢的背景下，總生存期下降?？傮w生存信息是早期的并且代表的事件數(shù)量很少，但是，F(xiàn)DA在多個(gè)試驗(yàn)中觀察到了相同的模式。此外，在每項(xiàng)試驗(yàn)中，由于 PI3K 抑制劑組的不良事件導(dǎo)致的死亡率較高，這表明對總生存期的潛在損害可能是由于毒性。多項(xiàng)評(píng)估 PI3K 抑制劑單藥使用或與其他藥物聯(lián)合使用的隨機(jī)試驗(yàn)已顯示出顯著毒性，隨機(jī)分配到PI3K 抑制劑組的患者通常會(huì)出現(xiàn)致命不良事件（AE）、嚴(yán)重AE、≥3 級(jí) AE 和 AE 相關(guān)的發(fā)生率增加治療中止或調(diào)整。在單藥治療試驗(yàn)中，致命 AE 范圍為 1%-5%，≥3 級(jí) AE 為 51%-85%，嚴(yán)重 AE 為26%-65%，停藥率高達(dá) 35%。
FDA認(rèn)為，PI3K 抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的使用經(jīng)驗(yàn)說明了當(dāng)前在單臂試驗(yàn)中使用 ORR 來支持初步批準(zhǔn)的范式所面臨的挑戰(zhàn)：
劑量優(yōu)化：在為隨后的注冊試驗(yàn)選擇最大或接近最大耐受劑量時(shí)，對較低劑量的探索有限。盡管與此類藥物相關(guān)的 AE 存在暴露-反應(yīng)關(guān)系，但不一定觀察到療效的暴露-反應(yīng)關(guān)系。更強(qiáng)有力的劑量探索試驗(yàn)以闡明 ORR 和毒性之間的關(guān)系，可能會(huì)避免選擇毒性過度的劑量，從而導(dǎo)致 OS 的相關(guān)趨勢。在 Optimus 項(xiàng)目下，目前FDA 建議強(qiáng)調(diào)在開始注冊試驗(yàn)之前需要表征劑量反應(yīng)和安全性評(píng)估。
單臂試驗(yàn)局限性：在某些情況下，通過選擇單臂研究設(shè)計(jì)進(jìn)行初始注冊，不進(jìn)行進(jìn)一步劑量探索的后果變得復(fù)雜。來自單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)的安全性分析因缺乏對照而令人困惑，這可能會(huì)給將 AE 準(zhǔn)確歸因于藥物或潛在疾病帶來挑戰(zhàn)。由于申辦者可能會(huì)在未仔細(xì)考慮獲益-風(fēng)險(xiǎn)分析的情況下選擇達(dá)到最高 ORR 的劑量，因此毒性是復(fù)雜的，并可能導(dǎo)致在這些藥物的多個(gè) RCT 中反復(fù)出現(xiàn)令人擔(dān)憂的 OS 結(jié)果。此外，雖然單臂試驗(yàn)允許評(píng)估 ORR，但它們無法準(zhǔn)確評(píng)估 PFS 和 OS。隨機(jī)試驗(yàn)是控制混雜因素并允許評(píng)估 PFS、OS 和患者報(bào)告結(jié)果等重要指標(biāo)的最有效方法。
OS終點(diǎn)重要性：應(yīng)全面收集和分析 OS 數(shù)據(jù)，因?yàn)?OS 是確定收益風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，尤其是對于具有顯著毒性的產(chǎn)品。應(yīng)前瞻性地計(jì)劃隨機(jī)試驗(yàn)，以充分評(píng)估生存率和其他臨床益處測量值。
英文原文：https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-information-april-21-22-2022-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement
【參考資料】
[1] FDA Briefing Information for the April21, 2022 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee
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[4] Amber Tong. When OS is the 'ultimatesafety endpoint': FDA leaders question single-arm trials amid scrutiny of PI3Kdrugs for blood cancer. EnpointsNEWs. 2022.04.18
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