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關(guān)鍵詞：致癌
惡性黑色素瘤是一種起源于皮膚黑色素細(xì)胞的腫瘤，惡性程度高，是第三常見(jiàn)的皮膚癌，被認(rèn)為是皮膚癌死亡的主要原因。局部和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(分別是III期和IV預(yù)后不同，但通常很差，III5年生存率為13%~69%，IV期低至6%。
隨著免疫治療的興起，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，晚期黑色素瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)。未來(lái)，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療模式將逐步改善惡性黑色素瘤患者的生存。
4月27日，Nature Reviews Drug Discovery本文從當(dāng)前治療、新興治療和市場(chǎng)指標(biāo)三個(gè)維度分析了惡性黑色素瘤市場(chǎng)：免疫檢查點(diǎn)將繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，聯(lián)合治療將逐漸增加。
當(dāng)前療法
在過(guò)去的10年里，針對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑、小分子BRAF和MEK包括這些藥物在內(nèi)的抑制劑和聯(lián)合方案創(chuàng)新了惡性黑色素瘤的治療。
約40%~50惡性黑色素瘤患者中%表達(dá)BRAFV600激活突變BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合療法已被批準(zhǔn)用于治療BRAFV600不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者突變陽(yáng)性。它們是：維莫非尼+考比替尼（Zelboraf+Cotellic；羅氏/尼+曲美替尼（Tafinlar+Mekinist；恩可非尼)；+比尼替尼（Braftovi+Mektovi；與單劑相比BRAF優(yōu)先使用抑制劑。達(dá)拉非尼+曲美替尼也被批準(zhǔn)用于曲美替尼BRAFV600突變陽(yáng)性淋巴結(jié)受累患者(局部晚期或局部晚期)III期病)完全切除后的輔助治療。這是唯一被批準(zhǔn)用作輔助治療的治療方法BRAF/MEK抑制劑組合。
PD-1納武利尤單抗抑制劑（Opdivo；百時(shí)美施貴寶)和帕博利珠單抗（Keytruda；默沙東)在各種癌癥治療模式中確立了堅(jiān)實(shí)的地位。其適應(yīng)癥標(biāo)簽廣泛，涵蓋不可切除的轉(zhuǎn)移性癌癥治療，以及淋巴結(jié)受累并完全切除的患者的輔助治療。2021年12月，F(xiàn)DA帕博利珠單抗的標(biāo)簽范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，將完全切除疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的標(biāo)簽范圍IIB-C納武利特單抗在同一條件下進(jìn)行III臨床試驗(yàn)。
阻斷雙重免疫檢查點(diǎn)，如PD-1納武利特單抗和 抑制劑CTLA-4 伊匹木單抗抑制劑（Yervoy；百時(shí)美施貴寶)也被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這種聯(lián)合法顯示了前所未有的6年中位總生存期（OS），十年前的生存期只有六九個(gè)月。2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)靶向LAG-3和PD-1的新型first-in-class免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合Opdualag(百時(shí)美施貴寶)是納武利尤單抗+relatlimab用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的固定劑量組合。III期試驗(yàn)RELATIVITY-047中，與納武利尤單抗單藥療法相比，該聯(lián)合療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）它增加了一倍多，并顯示出與納武利尤單抗相似的安全性。Opdualag也在被評(píng)估III-IV黑色素瘤完全切除后的輔助治療（RELATIVITY-098）。
包含PD-L1阿替利珠單抗抑制劑（Tecentriq；羅氏/基因泰克/日本中外制藥)BRAF維莫非尼和抑制劑MEK抑制劑考比替尼的三聯(lián)療法是晚期BRAFV600陽(yáng)性突變患者提供了另一種一線治療方案。盡管三聯(lián)療法中位PFS與響應(yīng)持續(xù)時(shí)間比BRAF/MEK二聯(lián)療法較長(zhǎng)，但缺乏成熟OS數(shù)據(jù)毒性更高。另一個(gè)原因PD-1抑制劑(帕博利珠單抗)和BRAF/MEK由抑制劑(恩可非尼/ 比尼替尼)組成的三聯(lián)療法正在進(jìn)行中III期 STARBOARD被評(píng)為晚期黑色素瘤的一線治療。
Talimogene laherparepvec（Imlygic；安進(jìn))是一種具有持久抗腫瘤活性的局部溶瘤病毒病變治療。批準(zhǔn)用于治療第一次手術(shù)后皮膚、皮下、淋巴結(jié)病變不可切除的復(fù)發(fā)患者。
新興療法
研究管道中惡性黑色素瘤主要包括現(xiàn)有療法(如PD-1抑制劑)和新療法的組合療法。詳見(jiàn)下表。
表1 | 一些皮膚惡性黑色素瘤的研究和治療
注：HDAC=histone deacetylase; IDO=indoleamine 2,3-dioxygenase; TLR9=toll-like receptor 9 (來(lái)源:來(lái)源:Nature Reviews Drug Discovery）
侖伐替尼（Lenvima；Eisai）它是一種酪氨酸激酶抑制劑，與帕博利珠單抗結(jié)合在一起III期試驗(yàn)（LEAP-003）被研究為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療。該療法仍在進(jìn)行中LEAP-004 II在期試驗(yàn)中，被評(píng)估用于接受抗性PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的患者中位OS為14個(gè)月。
去乙?；附M蛋白（HDAC）抑制劑HBI-8000，即西達(dá)本胺（Hiyasta；HUYABIO）聯(lián)合納武利尤單抗口服療法正在進(jìn)行中III晚期惡性黑色素瘤患者未接受免疫檢查點(diǎn)抑制治療的臨床試驗(yàn)。西達(dá)本胺是深圳微芯生物獨(dú)立開(kāi)發(fā)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和全球?qū)＠跈?quán)的亞型選擇性HDAC2014年12月，抑制劑在中國(guó)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。
處于III臨床試驗(yàn)階段還有兩種病灶內(nèi)療法。TLR9激動(dòng)劑vidutolimod（Checkmate Pharmaceuticals），它以生物病毒樣顆粒的形式交付，可以激活先天性免疫系統(tǒng)。該藥物被研究與納武利尤單抗聯(lián)合使用，作為晚期黑色素瘤的一線治療藥物（CMP-001-011），并已獲得FDA快速通道資格。daromun（Nidlegy，Philogen），包括雙免疫細(xì)胞因子在內(nèi)的雙免疫細(xì)胞因子組合L19-IL2（darleukin）和L19-TNF（fibromum），靶向纖連蛋白EDB結(jié)構(gòu)域。Daromun正在被評(píng)估IIIB–C新的輔助治療期黑色素瘤。
一些治療性疫苗也在進(jìn)行惡性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)PD-1共同使用抑制劑進(jìn)行評(píng)估。最領(lǐng)先的是IO102-IO103（IO Biotech），以肽為目標(biāo)的2，3-dioxygenase（IDO）和PD-L1。在III期試驗(yàn)IOB-013/KN-D18中，IO102-IO103聯(lián)合帕博利珠單抗被評(píng)為未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線療法。其他治療性疫苗是基于mRNA是的，正在進(jìn)行中II期試驗(yàn)。BNT111（BioNTech）四種由一組固定mRNA目前正在評(píng)估編碼的腫瘤相關(guān)抗原cemiplimab (Libtayo; 賽諾菲/再生元)聯(lián)合治療 PD-1黑色素瘤復(fù)發(fā)或難治性不能切除或轉(zhuǎn)移。BioNTech另一種基于基因泰克的合作mRNA惡性黑色素瘤候選疫苗BNT122（autogene cevumeran），患者特異性治療的新抗原。Moderna與默沙東還聯(lián)合開(kāi)發(fā)了基于新抗原特異性的新抗原特異性mRNA的個(gè)性化疫苗mRNA-4157，與帕博利珠單抗聯(lián)合使用。
不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤仍處于早期臨床開(kāi)發(fā)階段。Lifileucel（Iovance Biotherapeutics）和ITIL-168（Instal Bio）淋巴浸潤(rùn)在自體腫瘤中（TIL）細(xì)胞療法正在多隊(duì)列中II研究期試驗(yàn)。Lifileucel在兩個(gè)測(cè)試中，接受了PD-1治療病人的試驗(yàn)（C-144-01）而不接受PD-1治療病人的試驗(yàn)，包括與帕博利珠單抗聯(lián)用的評(píng)估（IOV-COM-202）。Lifileucel基于C-144-01獲得了測(cè)試數(shù)據(jù)FDA再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格認(rèn)定。ITIL-168在接受過(guò)PD-1對(duì)單藥療法治療的患者進(jìn)行評(píng)估 (DELTA-1)，并獲得FDA孤兒藥認(rèn)證。
諾華正在開(kāi)發(fā)靶向PD-1和LAG-3聯(lián)合療法，即spartalizumab+LAG525。其正處于II期試驗(yàn)PLATforM不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
Tebentafusp（Kimmtrak；Immunocore）是一種靶向gp100并與CD3抗體片段的雙特異性可溶性高親和力T細(xì)胞受體（TCR）療法 。在惡性黑色素瘤的Ib/II在期試驗(yàn)中，藥物與阿斯利康PD-L1利尤單抗的抑制劑度（Imfinzi）和/或CTLA-4西木單抗聯(lián)用抑制劑。Tebentafusp2022年1月成為第一個(gè)FDA批準(zhǔn)治療葡萄膜黑色素瘤TCR療法。
市場(chǎng)指標(biāo)
20212000年，惡性黑色素瘤療法在主要市場(chǎng)的銷售額為47億美元，其中大部分（72%）由免疫檢查點(diǎn)抑制劑持有：納武利尤單抗（14億美元）、帕博利珠單抗（13億美元）和伊匹木單抗（7.31億美元)。鑒于批準(zhǔn)治療的增加(包括標(biāo)簽擴(kuò)展)和新藥的批準(zhǔn)，惡性黑色素瘤市場(chǎng)預(yù)計(jì)每年增長(zhǎng)5%，到2030年將達(dá)到72億美元(下圖)。
圖1 | 皮膚惡性黑色素瘤主要治療市場(chǎng)估算銷售額(按藥品類別)。2021年(左)和2030年(右)，美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本的銷售額。
預(yù)計(jì)2021年至2030年，檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑將繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，到2030年將占據(jù)74%的市場(chǎng)份額。最近批準(zhǔn)的抗性LAG-3/PD-1聯(lián)合療法Opdualag帕博利珠單抗(13億美元)和納武利尤單抗(12億美元)有望成為最暢銷的療法。Opdualag無(wú)長(zhǎng)期OS但它與納武利尤單抗+伊匹木單抗療效可觀(僅PFS而且副作用較小會(huì)促進(jìn)療法的使用，從而促進(jìn)銷售。
2021年至2030年，惡性黑色素瘤市場(chǎng)聯(lián)合療法將逐步增加。預(yù)計(jì)到2030年，聯(lián)合療法將占58%左右(42億美元)。BRAF/MEK預(yù)計(jì)抑制劑組合將占總市場(chǎng)的15%；恩可非尼+2030年，比尼替尼將成為商業(yè)上最成功的BRAF/MEK療法（7.06含有PD-1/PD-L1和BRAF/MEK由于其毒性高、成本高、與其他組合療法競(jìng)爭(zhēng)激烈，抑制劑三聯(lián)療法預(yù)計(jì)將難以獲得市場(chǎng)份額。
2021到2030年，其他值得關(guān)注的入市玩家包括first-in-class的TIL療法lifileucel，預(yù)計(jì)2030年將獲得5.09收入1億美元。HDAC抑制劑HBI-8000以肽為基礎(chǔ)的疫苗IO102-IO103預(yù)計(jì)市場(chǎng)影響較小，每種疫苗收益不到1億美元，主要是由于早期聯(lián)合治療的競(jìng)爭(zhēng)。