提醒：腎病早期不是浮腫？而是尿液出現(xiàn)這些異常，別等惡化才發(fā)現(xiàn)
關(guān)鍵詞：
FiercePharma根據(jù)EvaluatePharma的報(bào)告《EvaluateVantage2022Preview》，分析了2022年最令人期待的十大將上市新藥。截至2022年5月14日，已有4款獲得批準(zhǔn)，1款因療效證據(jù)不充分被拒絕批準(zhǔn)。這10款新藥中有4個(gè)小分子，3個(gè)單抗，1個(gè)細(xì)胞療法，1個(gè)RNAi療法，1個(gè)多肽，適應(yīng)癥包括阿爾茲海默病、非小細(xì)胞肺癌、糖尿病等。
根據(jù)預(yù)測(cè)，這十款新藥在2026年的銷售總額預(yù)計(jì)將達(dá)到269億美元，其中禮來(lái)的Aβ單抗預(yù)測(cè)銷售額最高，可達(dá)60億美元。
01.Donanemab
由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，是一款靶向沉積Aβ特定形式斑塊(N端第3位焦谷氨酸化，簡(jiǎn)稱N3pG-Aβ)的人源化IgG1單抗，可減少新斑塊生成、幫助清除現(xiàn)有沉積斑塊。2013年即進(jìn)入I期臨床研究，2021年5月，其二期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ結(jié)果發(fā)布在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，數(shù)據(jù)顯示使用Donanemab可以延緩患者認(rèn)知和日常生活能力衰退的速度，治療組綜合性阿爾茨海默病評(píng)估量表(iADRS)的得分下降了6.86分，安慰劑組的得分下降了10.06分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
同類藥物Aducanumab由渤健開(kāi)發(fā)，于2021年6月獲得FDA批準(zhǔn)，但過(guò)程頗具爭(zhēng)議，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)投出了10:1的反對(duì)意見(jiàn)拒絕批準(zhǔn)，其年治療費(fèi)用為28200美元，但在2022一季度的銷售額僅為280萬(wàn)美元。
雖然Aducanumab的表現(xiàn)略顯慘淡，但禮來(lái)和EvercoreISI的分析師均對(duì)Donanemab保持樂(lè)觀，因?yàn)轭^對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)顯示Donanemab能比Aducanumab更有效的降低沉積Aβ的濃度。
禮來(lái)目前已提交Donanemab的加速批準(zhǔn)申請(qǐng)，并在滾動(dòng)提交臨床數(shù)據(jù)，如果FDA審批順利，預(yù)計(jì)Donanemab將在今年底推向市場(chǎng)，并將在2023年之前獲得驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)結(jié)果，會(huì)比渤健早3年，這都將為禮來(lái)帶來(lái)較大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)60億美元。
02.Tirzepatide
由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，是一個(gè)含有39個(gè)氨基酸的多肽，用于治療II型糖尿病和肥胖，可同時(shí)激動(dòng)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖，恢復(fù)胰島β細(xì)胞對(duì)GIP的反應(yīng)性，降低胰高血糖素水平并延緩胃排空。
2021年6月25日，Tirzepatide與諾和諾德GLP-1重磅炸彈索馬魯肽(Ozempic)的頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，Tirzepatide在降低血糖水平和體重均比索馬魯肽更強(qiáng)效。Ozempic的年銷售額已經(jīng)達(dá)到34億美元左右，根據(jù)預(yù)測(cè)峰值將達(dá)到80億美元，因此，禮來(lái)也正在全力準(zhǔn)備Tirzepatide的商業(yè)化，以及向肥胖等適應(yīng)癥拓展。
根據(jù)禮來(lái)4月28日公布的肥胖III期臨床數(shù)據(jù)，第72周時(shí)，Tirzepatide平均減重最高達(dá)到22.5%(24kg)，而且15mg高劑量組有63%的患者減重達(dá)到20%以上，索馬魯肽STEP臨床數(shù)據(jù)則顯示患者減重在16.9%~18.2%。2022年5月13日獲FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖尿病。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)49億美元。
03.Gantenerumab
和禮來(lái)的Donanemab一樣，是一款靶向Aβ的人源化IgG1單抗，可以募集小膠質(zhì)細(xì)胞并激活吞噬作用，降解Aβ斑塊，也是唯一一款采用皮下給藥的Aβ抗體。
Gantenerumab的開(kāi)發(fā)也不那么順利，2014年12月19日，SCarletRoAD試驗(yàn)中期分析數(shù)據(jù)顯示治療無(wú)效，羅氏停止了Gantenerumab給藥。但事后分析顯示Gantenerumab對(duì)快速進(jìn)展的阿爾茲海默患者有療效，2018年試驗(yàn)重啟，經(jīng)治療后有一半的患者Aβ濃度低于陽(yáng)性閾值。
2021年10月獲得FDA突破性療法認(rèn)定，關(guān)鍵的GRADUATEIII期臨床正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將在2022年下半年完成，如果羅氏提交加速批準(zhǔn)申請(qǐng)?jiān)撍幬飳⒋蟾怕试诮衲戢@批。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)25億美元。
04.Deucravacitinib
由BMS開(kāi)發(fā)，是第一款選擇性作用于TYK2JH2結(jié)構(gòu)域的JAK抑制劑，可抑制IL-23,IFNα和IL-12的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，將可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病。
銀屑病的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照相比，Deucravacitinib在PASI75和sPGA0/1評(píng)估的皮膚癥狀清除率、生活質(zhì)量指標(biāo)等方面均表現(xiàn)明顯改善。
患者響應(yīng)率為69%，明顯優(yōu)于同為小分子口服藥的重磅炸彈Otezla，接近IL-12/23單抗Stelara和藥王Humira。
但TYK2為JAK激酶的亞家族之一，F(xiàn)DA不排除將要求Deucravacitinib添加黑框警告。雖然Deucravacitinib為TYK2的變構(gòu)抑制劑，與所有獲批的JAK抑制劑作用機(jī)制均不同，且未在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)患者癌癥和心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加，但BMS仍需要進(jìn)行大規(guī)模的上市后研究來(lái)使其安全性變得更有說(shuō)服力。目前BMS已提交Deucravacitinib的NDA，PDUFA日期為2022年9月10日。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)24億美元。
05.Bardoxolone
由ReataPharma公司開(kāi)發(fā)，是第一款作用于Nrf2靶點(diǎn)的Alport相關(guān)慢性腎病療法。
可以選擇性地結(jié)合細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白1（Keap1），穩(wěn)定核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）并提高其在細(xì)胞核中的活性，抑制炎癥相關(guān)通路，降低線粒體氧化應(yīng)激水平，從而提高腎小球?yàn)V過(guò)率，延緩慢性腎?。–KD）進(jìn)展。
Bardoxolone在III期CARDINAL注冊(cè)試驗(yàn)中達(dá)到了其主要和關(guān)鍵次要目標(biāo)，但FDA咨詢委員認(rèn)為使用腎小球?yàn)V過(guò)率作為臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，不如其他指標(biāo)更能證實(shí)療效，因此質(zhì)疑該藥物并不能延緩CKD的進(jìn)展，以13:0的投票反對(duì)批準(zhǔn)Bardoxolone，F(xiàn)DA也在2月25日拒絕批準(zhǔn)Bardoxolone。但Reata仍未放棄，表示將與FDA保持合作，繼續(xù)推動(dòng)Bardoxolone治療Alport綜合征的臨床項(xiàng)目。
06.Tezepelumab
Tezspire由安進(jìn)和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)，是第一款在廣泛嚴(yán)重哮喘患者群體中能夠持續(xù)顯著減少病情加重的單克隆抗體。通過(guò)結(jié)合胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），Tezepelumab可以阻止TSLP與其受體復(fù)合物的相互作用，并抑制多種下游炎癥通路，從而減少哮喘的加重率。
該藥PATHFINDER臨床和關(guān)鍵性3期NAVIGATOR臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)：在廣泛的嚴(yán)重不受控哮喘患者中，與安慰劑相比，Tezepelumab使哮喘年加重率（AAER）顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的降低?；谠撽?yáng)性結(jié)果，安進(jìn)于2021年5月10日向FDA遞交了BLA，并于2021年12月17日獲得批準(zhǔn)，作為一種附加維持療法，用于治療年齡≥12歲的嚴(yán)重哮喘兒科患者和成人患者。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，Tezepelumab已在多種嚴(yán)重肺部疾病顯示出療效，分析師認(rèn)為其將有機(jī)會(huì)對(duì)賽諾菲的重磅炸彈Dupixent（達(dá)必妥）的統(tǒng)治地位發(fā)起挑戰(zhàn)。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)20億美元。
07.Vutrisiran
由Alnylam公司開(kāi)發(fā)，是一款皮下注射RNAi療法，用于治療遺傳性和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)。Vutrisiran能夠靶向并沉默轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的mRNA，阻斷野生型和突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的翻譯?？蓭椭鷾p少轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣蛋白在組織中的沉積，促進(jìn)組織中沉積的淀粉樣蛋白清除，并潛在地恢復(fù)這些組織的功能。
相比于Alnylam公司2018年獲批的Patisiran(同樣是用于治療ATTR的siRNA)，Vutrisiran使用了GalNAc遞送技術(shù)，提高了RNAi的效力和代謝穩(wěn)定性，降低了給藥頻率，Patisiran需要每3周靜脈注射給藥一次而Vutrisiran只需要每3個(gè)月皮下注射給藥一次。
在III期HELIOS-A臨床研究中，Vutrisiran的數(shù)據(jù)優(yōu)于早期Patisiran臨床試驗(yàn)安慰劑對(duì)照，在第18個(gè)月時(shí)，患者修正的神經(jīng)病變損傷評(píng)分(mNIS+7)相較基線減小了0.46分，而對(duì)照組則增加了28.09分，顯示出較高的臨床獲益，此外，生活質(zhì)量、步態(tài)速度、營(yíng)養(yǎng)狀況和整體殘疾等多種測(cè)量結(jié)果均顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)改善。Vutrisiran已于2021年4月向FDA遞交了NDA，F(xiàn)DA將PDUFA日期從今年4月14日延長(zhǎng)三個(gè)月至7月14日，以對(duì)第三方包裝和標(biāo)簽進(jìn)行檢查。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)18億美元。
08.Mavacamten
由BMS開(kāi)發(fā)，是FDA批準(zhǔn)的第一款心肌肌球蛋白小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可抑制肌鈣-肌球蛋白結(jié)合，阻止肌橋形成，從而改善肥厚型心肌病患者（HCM）的心肌收縮功能亢進(jìn)，進(jìn)而改善心肌舒張功能和患者的臨床結(jié)局。
III期EXPLORER-HCM臨床數(shù)據(jù)顯示，36.6%使用Mavacamten的患者在30周后在耗氧量和心臟功能方面明顯改善，而安慰劑組為17.2%，而且臨床獲益可持續(xù)近一年。VALOR-HCM臨床數(shù)據(jù)顯示，將Mavacamten增加到最大耐受劑量的藥物治療可減少手術(shù)或介入室間隔心肌切除術(shù)的需求。
相比傳統(tǒng)藥物（如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等）明顯優(yōu)效，可改變HCM的自然進(jìn)程。
FDA于2022年4月29日批準(zhǔn)Mavacamten用于HCM的治療，EvaluatePharma預(yù)測(cè)其2026年銷售額可達(dá)17億美元，將能幫助BMS應(yīng)對(duì)百億單品Eliquis即將到來(lái)的專利懸崖。
09.Cita-cel（西達(dá)基奧侖賽）
由傳奇生物開(kāi)發(fā)，是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，包含一個(gè)4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，及兩個(gè)靶向BCMA的抗體結(jié)構(gòu)域，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。
2020年12月，西達(dá)基奧侖賽開(kāi)始向FDA滾動(dòng)提交BLA，最終于2022年2月28日獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。FDA此次批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結(jié)果。根據(jù)2021年在第63屆ASH年會(huì)上發(fā)布的CARTITUDE-1最新數(shù)據(jù)，在對(duì)97名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行近兩年的隨訪中，
總體緩解率為98%，嚴(yán)格意義上的完全緩解率為83%，兩年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為61%和74%，有Bestinclass潛力。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)17億美元。
10.Adgrasib
由Mirati公司開(kāi)發(fā)，是一款高選擇性的KRASG12C抑制劑，可與KRASG12C蛋白的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，保持KRAS蛋白與GDP結(jié)合的失活構(gòu)象，阻斷致癌信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，用于攜帶KRASG12C突變的NSCLC治療。
根據(jù)KRYSTAL-1臨床II期注冊(cè)臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)，在曾接受過(guò)前線治療（包括免疫療法和化療）的KRASG12C突變晚期NSCLC患者中，中位隨訪9個(gè)月時(shí)Adagrasib的ORR為43%，DCR為80%。基于此數(shù)據(jù)，Mirati遞交了NDA，PDUFA日期為今年12月14日。
Adagrasib和安進(jìn)的同類藥物Sotorasib幾乎同時(shí)啟動(dòng)臨床開(kāi)發(fā)，但Sotorasib進(jìn)度更快，在去年6月獲批上市，為了趕超Sotorasib，Adagrasib也在加速開(kāi)拓結(jié)直腸癌、胰腺癌等其他適應(yīng)癥，目前在結(jié)直腸癌患者已表現(xiàn)出比Sotorasib更佳的臨床獲益。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，其2026年銷售額可達(dá)17億美元。