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在一項新的研究中，圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員證實，在某些情況下，可以在治療前預測殺癌嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的長期性能。這項研究提供了一個基于細胞測序的獨特框架來衡量和改善CAR-T細胞免疫療法的性能。相關研究成果于2022年7月6日在線發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)雜志》上。論文標題為“內(nèi)源性T細胞受體譜系鑒定的高效CD19特異性Car T細胞的共同軌跡“。
CAR-T細胞通過利用患者的免疫系統(tǒng)識別和殺死癌細胞來發(fā)揮作用。這種免疫療法已被證明對治療兒童和成人的白血病和淋巴瘤有效，但隨著時間的推移，它有時會失敗或減弱。
利用實驗室的先進技術，這些作者發(fā)現(xiàn)，在為治療準備的所有CAR-T細胞中，有少量CAR-T細胞在注入急性淋巴細胞白血?。ˋLL）兒童體內(nèi)時，產(chǎn)生了最持久的抗癌活性。他們創(chuàng)建的方法框架可以用作模板來改進其他CAR-T細胞療法，并為管理這些免疫療法的復雜性提供指導。
該論文的作者，圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學系的保羅托馬斯博士說：“這是一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。看起來輸注前CAR-T細胞產(chǎn)品中的少數(shù)細胞實際上有助于患者的抗腫瘤反應?！?/p>
在這項新的研究之前，研究人員假設單個制劑中產(chǎn)生的大多數(shù)CAR-T細胞是相似的，癌癥清除活性代表了這些細胞制劑的平均活性。
論文的共同作者，圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學系的Jeremy Chase Crawford博士說，“我們發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，一小群CAR-T細胞是清除癌癥的驅動力。找到這些驅動治療的CAR-T細胞的能力非常重要，因為在未來，這種方法的改進版本可能用于識別和富集在輸注過程中對患者有幫助的CAR-T細胞，而不是那些沒有幫助的細胞。“
潛在成功的標簽
這些作者在CAR-T細胞中發(fā)現(xiàn)了獨特的基因表達“簽名“，這些細胞在輸注前會在體內(nèi)成為效應T細胞，其中效應T細胞是殺死癌細胞的免疫細胞類型。他們在這個標簽中發(fā)現(xiàn)了三個基因，它們編碼在T細胞表面表達的蛋白質(zhì)。攜帶特定表面蛋白組合的CAR-T細胞成為效應T細胞；其他CAR-T細胞變得功能失調(diào)。
這種根據(jù)表面標記對細胞進行分類的技術是存在的，并且可以用于富集CAR-T細胞制品，以便僅包括注定成為效應T細胞的CAR-T細胞。這些作者指出，這項新研究中發(fā)現(xiàn)的細胞表面標記物可能是CAR-T細胞、ALL和患者群體的組合所特有的。然而，他們開創(chuàng)性的方法可以作為如何改進其他CAR-T細胞療法的主要證據(jù)。
隨著時間的推移，效應基因和功能障礙基因的表達與CAR-T細胞亞群的動態(tài)相關。圖片來自癌癥發(fā)現(xiàn)，2022，doi ：10.1158/2159-8290 . CD-21-1508。
為了找到這種基因表達標簽，這些作者在實驗室收集了CAR-T細胞，然后將其注入患者體內(nèi)。后來，他們在新研究后的幾周和幾個月里收集了這些病人的血液樣本。他們能夠通過單細胞RNA測序追蹤注入的CAR-T細胞的命運。
托馬斯說，“如今，幾乎所有CAR-T細胞產(chǎn)品的評估都是在批次水平上進行的。我們發(fā)現(xiàn)，您需要在單細胞水平上確定將成為患者體內(nèi)關鍵效應T細胞的CAR-T細胞的表型?！?/p>
識別CAR-T細胞后代的條形碼
這種新方法將兒童癌癥患者的T細胞“條形碼“與單細胞基因表達測序結合起來。這使得他們能夠追蹤T細胞譜系。從患者體內(nèi)提取的每一種原始T細胞譜系都有一種獨特的蛋白質(zhì)，即T細胞受體（TCR）。在患者體內(nèi)，激活的CAR-T細胞遇到癌細胞后會分裂增殖。因此，來自患者的具有相同TCR的每個T細胞都是相同原始T細胞譜系的后代，該譜系在注入患者體內(nèi)之前在實驗室中進行了遺傳修飾。因此，TCR可以作為CAR-T細胞特定譜系的條形碼。
這些作者對輸注前的CAR-T細胞和治療后患者樣本中的TCR進行了測序。使用機器學習，他們比較了單細胞測序獲得的基因轉錄物，以查看CAR-T細胞是否成為效應T細胞。從這一追蹤中，他們發(fā)現(xiàn)輸注前的少量CAR-T細胞，尤其是帶有前效應子標簽的CAR-T細胞，會成為效應子T細胞，并在患者體內(nèi)增殖。
這些作者強調(diào)了團隊科學的優(yōu)勢，以及通過結合單細胞技術和大數(shù)據(jù)分析來開發(fā)有效的癌細胞免疫療法的前景。