尿素循環(huán)、多胺合成和天冬酰胺代謝的異常變化有助于腫瘤細胞的增殖或存活，尤其是p53缺失或突變的腫瘤細胞(Lietal、Nature、2019年)；Dengetal、NatureCommunication、2020年)。與野生細胞相比，p53缺失或突變的腫瘤細胞是否特別依賴某種代謝途徑一直是該領域最重要的問題之一。英國KarenVousden教授課題組2013年的一項重要研究表明，serine缺乏會對p53缺失的腫瘤細胞造成致命傷害，而野生細胞可以通過代謝變化和細胞周期調(diào)節(jié)而存活(Maddocksetal.,Nature,2013)。

這項研究揭示了p53缺失或突變腫瘤細胞對一碳代謝酶MTHFD2的極端依賴。缺失或突變的p53會直接導致MTHFD2轉(zhuǎn)錄上調(diào)，增加線粒體一碳代謝通路的活性。MTHFD2的高表達一方面為p53缺失或突變的腫瘤細胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳單位，另一方面顯著降低了細胞內(nèi)活性氧的水平，增強了細胞的抗氧化能力。

此外，深入的機制研究發(fā)現(xiàn)，MTHFD2具有代謝非依賴的功能。MTHFD2可以在細胞核中與PARP3結(jié)合，增強腫瘤細胞中非同源末端連接(NHEJ)介導的DNA損傷修復能力，導致p53缺失或突變腫瘤細胞對MTHFD2的抑制，大大提高化療藥物Doxorubicin的敏感性。在p53野生腫瘤細胞中，抑制MTHFD2會導致AICAR的積累，刺激AMPK-p53-p21通路，從而維持基因組的穩(wěn)定性，幫助細胞生存。

由于MTHFD2的高表達，p53缺失或突變的腫瘤細胞具有異常增加的一碳代謝活性和DNA損傷修復能力，從而對MTHFD2產(chǎn)生極端依賴。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)MTHFD2的高表達可能是p53缺失或突變腫瘤細胞的重要代謝特征和關鍵代謝脆弱點。與p53野生腫瘤細胞相比，p53缺失或突變腫瘤細胞對MTHFD2的抑制更加敏感，為p53缺失或突變腫瘤的臨床治療提供了潛在的藥物靶點。