長期喝枸杞水傷肝？醫(yī)生：影響肝臟健康的是不健康的生活習(xí)慣
關(guān)鍵詞：生活習(xí)慣
01.
人工智能發(fā)現(xiàn)的新藥物首次進入臨床試驗
自2017年，阿爾法狗與李世石一戰(zhàn)成名后，此后有關(guān)人工智能下一個轉(zhuǎn)戰(zhàn)領(lǐng)域是什么的討論就層出不窮，其中人工智能對醫(yī)藥以及生命科學(xué)的變革被認(rèn)為是最有前景的方向之一。
然而，誰也沒想到僅僅過去4年時間，人工智能在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用就蓬勃發(fā)展起來，而且它已不再滿足于發(fā)現(xiàn)新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、新的候選化合物，人工智能甚至被用來發(fā)現(xiàn)一個全新的分子靶點，再通過它設(shè)計的全新化合物作用這個靶點，從而研發(fā)出治療人類疾病的救命藥。
這種全新范式的新藥研發(fā)，顯然已經(jīng)脫離了此前傳統(tǒng)的基于知識和經(jīng)驗總結(jié)的新藥研發(fā)模式，未來會逐漸成為一種趨勢嗎？
11月30日，人工智能藥物研發(fā)頭部企業(yè)之一的英矽智能（Insilico Medicine）宣布，在ISM001-055的首次微劑量人體試驗中，已完成第一例健康志愿者的臨床給藥。ISM001-055是由英矽智能端到端人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI所發(fā)現(xiàn)的候選藥物，這是一種具有全球首創(chuàng)新藥潛力、針對全新靶點的全新小分子抑制劑，正在被開發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），一種導(dǎo)致肺功能進行性、不可逆轉(zhuǎn)下降的慢性肺部疾病。
據(jù)相關(guān)資料介紹，在多項臨床前研究包括體內(nèi)外生物學(xué)、藥代動力學(xué)和動物安全性研究中，ISM001-055均表現(xiàn)出巨大的開發(fā)潛力。該化合物顯著改善了肌成纖維細(xì)胞的形成，而控制肌成纖維細(xì)胞的形成有助于減緩纖維化的發(fā)展。同時，ISM001-055的全新靶點還與泛纖維化領(lǐng)域的其他適應(yīng)癥具有潛在相關(guān)性。
事實上，這并不是人類第一次將人工智能研發(fā)的藥物推進到臨床試驗階段。同屬人工智能藥物研發(fā)領(lǐng)域第一梯隊的Exscientia公司，在2020年初就報告了第一個進入臨床試驗的AI設(shè)計的候選藥物，之后公司的其他管線也緊隨其后，迅速向臨床的里程碑邁進。但從已公開數(shù)據(jù)中，AI設(shè)計的候選藥物的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新能力并沒有讓大家太過激動。
值得一提的是，英矽智能宣布進入臨床的在研管線，是據(jù)我們所知有史以來首個由人工智能發(fā)現(xiàn)的具有全新靶點和新分子結(jié)構(gòu)的候選藥物。由于結(jié)構(gòu)新穎的分子更有可能成為有希望的新療法的來源，這使得此次英矽智能進入臨床的在研管線，或有望成為人工智能藥物發(fā)現(xiàn)史上的又一個重要里程碑。
02.
人工智能賦能藥物研發(fā)，到底是怎么做到的？
實際上，人工智能已滲透到醫(yī)藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)中。通過其發(fā)揮的主要作用，我們可歸納以下4個方面：1）靶點和早期藥物發(fā)現(xiàn)，2）小分子化合物的設(shè)計、生成和優(yōu)化，3）臨床試驗設(shè)計，4）現(xiàn)有藥物的再利用。
其中靶點發(fā)現(xiàn)和早期藥物發(fā)現(xiàn)方面，主要包括分析數(shù)據(jù)集、形成假設(shè)并產(chǎn)生新的見解，確定新的候選藥物，分析健康和患病受試者的樣本數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物和治療靶點；小分子化合物的設(shè)計、生成和優(yōu)化方面，即利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等算法，提取化合物不同層面的特征，然后根據(jù)這些特征再進一步進行預(yù)測；臨床試驗設(shè)計方面，智能算法可優(yōu)化臨床試驗的研究設(shè)計，它還可分析病歷，從而確定能從新療法中獲益的患者，為臨床試驗尋找出理想的受試者；現(xiàn)有藥物的再利用方面，人工智能系統(tǒng)能快速識別許多已知藥物的新適應(yīng)癥，從而可以做到老藥新用。
由此可見，人工智能系統(tǒng)在新藥研發(fā)領(lǐng)域大有用武之地。就在前不久的10月，由多家制藥巨頭包括阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦聯(lián)合推出的AI藥物研發(fā)實驗室AION Labs宣布正式啟動，展現(xiàn)了跨國藥企對這一領(lǐng)域的關(guān)注和看好。連IBM、谷歌、百度這樣的科技巨頭同樣對這一領(lǐng)域興趣濃厚，11月初谷歌母公司Alphabet公司宣布成立一家以人工智能來篩選藥物的公司Isomorphic，Deepmind 的CEO Demis Hassabis將同時出任Isomorphic這家公司的CEO。
那么，在一眾AI藥物研發(fā)公司和項目中脫穎而出，英矽智能在人工智能制藥方面有哪些獨特的技術(shù)？其率先發(fā)現(xiàn)的候選藥物ISM001-055，并使其進入臨床的關(guān)鍵技術(shù)是什么？從其官網(wǎng)的資料看來，這一全球首個人工智能系統(tǒng)新發(fā)現(xiàn)的抗肺纖維化候選藥物，離不開其自主研發(fā)的Pharma.AI人工智能平臺的作用：靶點發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics和化合物設(shè)計和生成擎Chemistry42。
英矽智能端到端藥物研發(fā)平臺Pharma.AI
其中PandaOmics，采用一種名為iPanda的專利通路分析方法，來推斷通路激活或抑制，可以分析正在研究的疾病相關(guān)聯(lián)的重要試驗基因，以及相關(guān)數(shù)據(jù)集和研究成果、經(jīng)費撥款、專利、臨床試驗等之間明確或隱藏的聯(lián)系，從而能夠識別靶點，并對靶點進行評估，將它們與相關(guān)聯(lián)的疾病關(guān)聯(lián)起來。
確定靶點后，Chemistry42平臺可以針對這個新發(fā)現(xiàn)的靶點設(shè)計和生成具有所需特性的全新化合物，該平臺利用生成式對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）和深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對指定靶點設(shè)計和生成全新的小分子化合物。平臺整合了與小分子化合物成藥性相關(guān)指標(biāo)因素，如：分子量、氫鍵供體受體數(shù)量、含雜原子數(shù)量、cLop等參數(shù)，可供定制化生成小分子化合物。同時，平臺對所生成化合物的新穎性以及合成難度都有量化評估，賦能從發(fā)現(xiàn)苗頭化合物到優(yōu)化篩選化合物結(jié)構(gòu)的全流程。
在人工智能平臺的加持下，從靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選再到完成臨床前試驗提名臨床前候選化合物（PCC），英矽智能僅用了18個月，藥物研發(fā)成本僅為260萬美元。而通常情況下，一個藥物研發(fā)項目從確定靶點到提名臨床前候選化合物可能需要上億美元，而且時間方面也是以年來計算的。人工智能大大節(jié)約了藥物研發(fā)成本，提高了時間效率。
03.
制藥公司紛紛看好人工智能在藥物開發(fā)上的作用
新藥研發(fā)被公認(rèn)是一個時間長、耗費大、風(fēng)險大的漫長過程。2014年，塔夫茨大學(xué)藥品研發(fā)研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）通過既往獲批的藥物數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，研發(fā)一個新藥至少需要10年、26億美元的巨大投入，這一數(shù)字較2003年費用提高了45%。
因此，當(dāng)計算機開始在各行各業(yè)普及的時候，藥物研發(fā)人員就在設(shè)想利用計算機強大的大規(guī)模計算優(yōu)勢進行藥物開發(fā)。于是上世紀(jì)末，在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，就誕生了一門多學(xué)科交叉的新學(xué)科——計算機輔助藥物研發(fā)計 (computer aided drug design)，大大地優(yōu)化了先導(dǎo)化合物的設(shè)計。
近些年來，隨著大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)如火如荼地發(fā)展，以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的人工智能醫(yī)藥研發(fā)范式于是應(yīng)運而生，它本質(zhì)上是通過機器自主學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)、挖掘數(shù)據(jù)，從而總結(jié)歸納出專家經(jīng)驗之外的藥物研發(fā)規(guī)律，優(yōu)化藥物研發(fā)各個環(huán)節(jié)。
全球32家頂尖的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司在藥物發(fā)現(xiàn)和AI兩個緯度的競爭力
參考資料：
1.2021中國AI計算制藥產(chǎn)業(yè)報告：藥物發(fā)現(xiàn)篇. 億歐.
2.人工智能在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用：貫穿藥品生命周期的制勝之道. LEK.
3.AI for Drug Discovery, Biomarker Development and. Advanced R&D Landscape Overview 2020.
4.Insilico Medicine initiates First-in-Human study with ISM001-055, a novel drug discovered using artificial intelligence.