喝茶的幾大壞習慣，一定要避雷，正確喝茶才能讓身體越來越好
關鍵詞：喝茶
2014-4-14
都已四月份了,介紹
FDA2013
年批準
27
個品種的文章很多,這里就不贅述了。下表做一簡單總結。
僅指突破治療
(breakthroughtherapy)
和快速審批
(fasttrack)
兩種模式,不討論優(yōu)先審查
(priorityreview)
和加速批準
(acceleratedapproval)
。
不難看出,最大頭其實不在
FirstinClass
而是在
MeToo
15+2
個)和孤兒藥
8+2
個)。
9
個
FirstinClass
也要大打折扣。
4
個是孤兒藥,受益人群非常有限,兩個是半個孤兒藥,也是非常小眾的患者群體,略大于
20w
(比如美國多發(fā)性硬化癥患者大約
40w
。而剩下三個
FirstinClass
其中一個是赫賽汀的抗體化合物耦連藥,其實本質(zhì)類
MeToo
的生物藥,最后就剩下倆,第一位的治療
II
型糖尿病的
SGL1
的抑制劑
Invokana
以及抗
HCV
以及
HIV+HCV
共感染的
Sovaldi
。
再來看
15
個
MeToo
4
個是孤兒藥,
4
個是大病種的復方,
1
個前藥(可看作原藥的增強版,效果應該一致到略好),
1
個新適應癥開發(fā)(藥是一樣的)。還有
5
個是比較結結實實的在升級藥物結構的。再次驗證我前文所說,
MeToo
才是王道。
還有三個是診斷試劑,其中倆也是類似
MeToo
的,略過。
另外腫瘤藥的開發(fā)有個很變態(tài)的趨勢,今年有
1
個
FirstinClass
和
1
個
MeToo
是針對突變性的某個腫瘤的亞種來做的,結果變成孤兒藥,進入快速審批,享受優(yōu)惠條件,實在是妙。太取巧了。
由于前文說了
MeToo
現(xiàn)在我來談談孤兒藥。
經(jīng)濟可行的注冊上市策略：從孤兒藥到擴大適應癥。
孤兒藥是一個歐美醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)引進的概念。原文是
OrphanDrug
被直譯為中文的孤兒藥,其針對的是孤兒病或者說罕見病,目前,中國并沒有一個官方的明確的罕見病定義,也沒有一個明確的數(shù)字(發(fā)病率)來劃分罕見病和普通病,但在藥品注冊管理辦法的第三十二條、以及新藥注冊特殊審批管理規(guī)定中,有提及罕見病、特殊病種等情況,可減免臨床試驗例數(shù)。但兩者均無對罕見病有具體的界定。
由于某一疾病的發(fā)病率跟人種、遺傳背景、地域有著密切關系,因此某個地方或者某個特定群體被視為罕見病的疾病,在別的地方卻可能很常見。世界衛(wèi)生組織
WHO
將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?/p>
0.65‰-1‰
的疾病,常見的有白血病、地中海貧血、血友病、苯丙酮尿癥、白化病、法布瑞病、成骨不全癥、戈謝病等,絕大多數(shù)(有報道說是
80%
罕見病是遺傳病,因此,即使病人在出生后不出現(xiàn)癥狀,也會伴隨病人一生。很多罕見病在病人嬰幼兒時期就出現(xiàn)癥狀,大約
30%
罕見病兒童在
5
歲前病逝。
在美國,罕見病是指受影響病人在
20
萬人(限于美國)之下的疾病,而歐盟的定義則是發(fā)病率在萬分之五的病(該定義并不局限于歐盟內(nèi)部,包括世界其他地區(qū)),而據(jù)統(tǒng)計,美國
47%
的罕見病的病人人數(shù)少于
2
萬
5
千人。研究表明,大約十分之一的美國人患有罕見病。據(jù)估計,在美國和歐洲,共有超過
5
千
5
百萬人患用罕見病,而中國總?cè)丝谶h超過美國和歐洲的人口總和,因此推斷中國可能有超過
1
千萬罕見病患者。
目前,美國
FDA
認可
6000
種罕見病,歐盟版
FDA
即
EMA(EuropeanMedicinesAgency)
認可
8000
種罕見病。自從
1983
年美國國會通過孤兒藥法案以來,美國
FDA
已經(jīng)批準約
350
種孤兒藥(包括生物藥)用于治療大約
200
種罕見病。所以即使是在美國,絕大多數(shù)罕見病迄今仍然是無藥可治,但這也顯示孤兒藥還有很大的市場空間。
由于孤兒藥由于受眾非常小,潛在市場小,藥企原本對研發(fā)這類藥缺乏興趣。然而,隨著歐美各國對孤兒藥審批給予了眾多的優(yōu)惠政策,鼓勵藥企研發(fā)生產(chǎn)孤兒藥。以美國為例,美國在
1983
年通過了一項法案,名為孤兒藥法案
OrphanDrugAct
簡稱
ODA
,其主要內(nèi)容和對孤兒藥的研發(fā)的促進主要表現(xiàn)在：
1)
聯(lián)邦政府對藥企在孤兒藥的研發(fā)經(jīng)費退稅(最高可達
50%
,以及相關競爭性聯(lián)邦經(jīng)費支持；
2)
增強專利和孤兒藥市場化保護；
3)
快速審批程序；
4)
規(guī)模更小的臨床實驗。
由于在新藥研發(fā)中,據(jù)統(tǒng)計,超過
6
成的開銷是在臨床實驗上,有的甚至高達
8
成。除了研發(fā)金額龐大,所需的臨床人數(shù)也是一個很困擾藥品研發(fā)機構的難題。尤其
III
期臨床,可能涉及多達一千至數(shù)千病人(對于罕見病這個是不可能的),周期長達
5
年以上。而許多研發(fā)過程中的藥就是死在最后這個關口上,也意味著此前數(shù)以億美元計的前期投資都打了水漂。所以,新藥研發(fā)不但周期長(一般
8-10
年),風險也很高。
而孤兒藥研發(fā)風險則大大降低,不但研發(fā)過程中可以得到聯(lián)邦經(jīng)費支持,臨床實驗階段的開銷也大大降低。有的孤兒藥,即使是在
3
期臨床階段只有幾十個病人也最終批準上市了
因為適應癥是罕見病不可能集結數(shù)千病例
。并且,孤兒藥一般定價都很高,一般每個病人需要花費
20
萬到
50
萬美元。而美國的商業(yè)保險公司也愿意為此買單,在歐洲的情況也類似,這類藥品雖然價高,但是患病率很低。在一個大的投保人群基數(shù)中,該風險將講的非常低,很容易進入醫(yī)保目錄。
另外,孤兒藥不僅容易進入醫(yī)保,也是由于有醫(yī)保的覆蓋,其定價基本都是向天價看齊的。目前的最高記錄是單次用藥超過百萬歐元。
2012
年,歐盟
EMA
批準了由荷蘭一家生物技術公司
UniQure
研發(fā)的孤兒藥
Glybera
(一個基于
AAV
腺病毒載體的基因治療藥物)。這種基因療法藥物主要適用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏
(lipoproteinlipasedeficiency)
的患者,脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病(即罕見病)。這個藥也是在中國之外(中國早在
2004
年已經(jīng)批準了世界上第一個基因治療藥物今又生
Gendicine
用腺病毒載體搭載
P53
基因),第一個獲批的基因治療藥物,具有里程碑意義。據(jù)公司報道說,每名患者的對
Glybera
的花費將高達
120
萬歐元(約合
160
萬美元),被稱為是史上最貴的藥,但是由于該藥是一次性使用,和每年幾十萬美元,又要終身服藥的其他孤兒藥相比,總花費并不算最高。
所以孤兒藥,對藥企而言可謂是投資少,收益大。
2012
年,
FDA
批準的治療囊性纖維化
CysticFibrosis
的
Kalydeco
被美國《福布斯》雜志視為
2012
年最重要的藥。該藥用于治療囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)器
CFTR
基因發(fā)生了特定的
G551D
突變(即
CFTR
蛋白上的第
551
氨基酸
G
突變成了
D
,并且年齡
≥6
歲的罕見囊性纖維化
CF
的患者。該藥需要每位病人花每年花費
29
萬４千美元,且為終生服藥。如果一名
CF
患者需要從
6
歲服用該藥至
60
歲,單是藥品開銷將達到
1,587.6
萬美元。
2011
年被賽諾菲以
200
億美元并購的健贊
Genzyme
就是專門從事孤兒藥研發(fā)生產(chǎn)的公司,
2010
年該公司為世界第三大生物公司,有
11,000
余名雇員,
2007
的營銷收入為
38
億美元。健贊目前有多種治療多種罕見病的孤兒藥,其中最為著名的就是治療戈謝病的的孤兒藥
—Cerezyme,
該藥是健贊公司最賺錢的藥,占其年銷售額的三分之一,超過
10
億美元。健贊公司曾于
1999
年開始與中國政府合作向患者贈送該藥。最終該藥物在
2008
年底通過審批正式在中國上市。
戈謝病
(GuacherDisease)
是因溶酶體內(nèi)的酸性
β-
葡萄糖苷酶
(acidβ-glucosidase)
又稱葡萄糖腦苷脂酶
(glucocerebrosidase
GC)
缺陷致病,使葡萄糖腦苷脂貯積在各器官的單核巨噬細胞系統(tǒng)中,形成
GaucherCell
(戈謝細胞)。常表現(xiàn)為多系統(tǒng)的脂質(zhì)沉積,累及骨髓、肝脾、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)估計,戈謝病在中國的發(fā)病率在
1/200,000
～
1/500,000
。盡管孤兒藥不大可能成為銷售額高達上百億美元的重磅藥,但是在這個重磅藥時代即將結束的時候,孤兒藥顯然即使對跨國制藥巨頭們而言,將成為爭奪的下一個戰(zhàn)場。
跨國制藥巨頭以及制藥行業(yè)對孤兒藥的追捧直接反應在已經(jīng)批準上市的孤兒藥的數(shù)目上。在美國的孤兒藥法案實施前,即
1983
年前,
FDA
批準的所有新藥中,總共只有
38
種是用來治療罕見病的,而該孤兒藥法案通過以后,從
1983
年
1
月到
2004
年,共有
1129
種不同的化合物或生物制品以孤兒藥審批途徑進入臨床實驗,最終有
249
種孤兒藥被批準上市。
截至
2013
年
4
月,美國共有
377
種孤兒藥被
FDA
批準。
2012
年
FDA
共批準了
39
種新藥,其中,孤兒藥為
13
種,占了
33%
事實上,在過去
6
年中,
FDA
批準的孤兒藥所占比例為
33-37%
。
FDA
新藥辦公室主任
JohnJenkins
預測以后
FDA
批準的新藥中孤兒藥所占比例還會進一步增長。
由于孤兒藥的受眾很小,但用藥又奇缺,因此各國政府在這個問題上有不同程度的優(yōu)惠。以美國為例,孤兒藥的上市不但享有快速審批通道,并且一旦上市就有
7
年的市場獨占期(無論是否有有效的專利保護)。
對于制藥公司,孤兒藥的開發(fā)有兩個顯著的優(yōu)勢和一個潛在的利好因素。
首先孤兒藥的治病機理往往是機理相對明確的病,如單基因疾病等,研發(fā)的時候容易確定靶點,有的放矢,成功率較高。據(jù)
FDA2011
年的一個關于罕見病和孤兒藥介紹的文件記載,
4/5
的罕見病都是有相應的遺傳背景的。
第二,由于受眾很少,難以滿足
III
期臨床的病例要求,往往得以減免臨床試驗例數(shù),從而可以加快注冊進程和注冊成本。
潛在的好處則是,孤兒藥相比受眾巨大的慢性病,更容易出于人道因素考慮,進入醫(yī)保。因此,許多制藥公司為了加快產(chǎn)品的上市,往往是從孤兒藥做起,然后再擴大應用,開發(fā)多適應癥。先上市,再謀求更大的利益。據(jù)湯姆遜路透的報告顯示,
2000
年到
2010
年
10
年間,孤兒藥的復合年增長率為
26%
高于普通藥的
20%
。孤兒藥大約占整個藥物市場的
22%
即近四分之一。目前,全球孤兒藥年銷售額約
500
億美元。
最高銷售收入的孤兒藥
值得一提的是,獲益最多的孤兒藥針對的是一些常見病(如腫瘤和血液病)中的一些亞型(實際上,在美國被
FDA
批準的
3
成
-4
成孤兒藥都是腫瘤領域的)。如下表所示,目前全球最暢銷的
10
種孤兒藥主要都是治療如腫瘤
(oncology)
和血液病
(hematology)
等看起來似乎常見的疾病的。事實上,
2013
年批準的
8
個孤兒藥中有
5
個是治療腫瘤(癌癥)的的某個亞型,在
2012
年
FDA
批準的
13
種孤兒藥中有
6
種是治療腫瘤(癌癥)的某個亞型,
2011
年,
11
種孤兒藥中更有
7
種是腫瘤領域(癌癥的某個亞型)的,并且其適應癥在上市后不斷擴大,創(chuàng)造的價值也越來越多。