高血脂患者需留意飲食，這幾種食物應(yīng)盡量少吃，以助更好地控制血脂水平
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2022年3月18日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）的“first-in-class”產(chǎn)品Opdualag上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。這款產(chǎn)品是抗LAG-3單抗Relatlimab與抗PD-1單抗Nivolumab組成的雞尾酒療法。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Opdualag聯(lián)合治療的患者中位PFS相對(duì)PD-1單藥顯著延長(zhǎng)，從4.6個(gè)月提高至10.1個(gè)月。Opdualag的成功上市使LAG-3成為繼CTLA-4、PD-1、PD-L1后第4個(gè)上市的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。 LAG-3是一種跨膜蛋白，分子量約為70ku。其中，胞外區(qū)具有4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域。D1域中由30個(gè)氨基酸組成的額外環(huán)（Extra Loop）賦予LAG-3與MHC II之間更大的親和力，較CD4高約100倍。LAG-3結(jié)構(gòu)中的連接肽（connecting peptide，CP）可發(fā)生蛋白水解，形成游離的LAG-3，不能與MHC II結(jié)合。胞漿區(qū)由3部分組成：①絲氨酸磷酸化位點(diǎn)，可作為蛋白激酶C磷酸化的底物；②多個(gè)谷氨酸/脯氨酸（glutamicacid/proline，EP）重復(fù)單元；③保守的KIEELE基序，是LAG-3下調(diào)T細(xì)胞功能的必需成分。
LAG-3結(jié)構(gòu)（來(lái)源：Immunological Reviews）
Frédéric Triebel教授在20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)了LAG-3。隨著進(jìn)一步的研究顯示LAG-3可以與MHC II蛋白結(jié)合，Triebel教授意識(shí)到LAG-3領(lǐng)域大有可為，于是在2001年創(chuàng)立了Immutep，專門(mén)開(kāi)發(fā)靶向LAG-3的藥物。 LAG-3研發(fā)早期處境尷尬、無(wú)人問(wèn)津，學(xué)術(shù)界與投資者都不看好這一靶點(diǎn)。時(shí)過(guò)境遷，隨著百時(shí)美施貴寶（BMS）CTLA-4抑制劑Ipilimumab和PD-1抑制劑Nivolumab的相繼上市，以及后來(lái)默克公司PD-1抑制劑Pembrolizumab惠及患者，產(chǎn)業(yè)界相繼押寶免疫檢查點(diǎn)，LAG-3由此再度映入人們眼簾。目前，LAG-3領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)非常激烈。
部分上市及在研LAG-3項(xiàng)目（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）
*Relatlimab已于2022年3月18日獲批上市。
Relatlimab與Nivolumab臨床II/III期數(shù)據(jù)出爐后，曾為BMS提供咨詢服務(wù)的匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)家Jason Luke表示：“這是一項(xiàng)具有變革意義的數(shù)據(jù)?！?目前，LAG-3僅批準(zhǔn)了黑色素瘤一個(gè)適應(yīng)癥，LAG-3在其他疾病領(lǐng)域的表現(xiàn)仍待觀察。BMS腫瘤開(kāi)發(fā)主管Jonathan Cheng表示:“我們對(duì)LAG-3抑制劑的潛力感到非常興奮?！?/p>
從被冷落，到逆襲
BMS早在2010年就開(kāi)始關(guān)注免疫檢查點(diǎn)領(lǐng)域，并試圖在2013年啟動(dòng)Relatlimab的臨床試驗(yàn)。 此前，BMS和其他公司臨床前的數(shù)據(jù)均顯示僅阻斷LAG-3幾乎沒(méi)有活性。一些公司在晚期腫瘤患者開(kāi)展的LAG-3臨床試驗(yàn)也沒(méi)有觀察到令人興奮的結(jié)果，自此，業(yè)界對(duì)LAG-3興趣平平。 轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在BMS公布其一項(xiàng)臨床II/III期結(jié)果。Luke教授表示：“所有公司都有一個(gè)LAG-3抗體，這些公司都已經(jīng)放棄了。突然之間，他們又開(kāi)始關(guān)注這些塵封已久的寶藏?！盉MS將LAG-3抑制劑Relatlimab與PD-1抑制劑Nivolumab組成雞尾酒療法用于治療早期黑色素瘤。試驗(yàn)中，714例此前未接受治療的患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受雞尾酒療法，另一組僅接受Nivolumab治療。13個(gè)月的隨訪期后，雞尾酒療法的中位PFS為10.1個(gè)月，而Nivolumab單藥治療的中位PFS僅為4.6個(gè)月。 該臨床試驗(yàn)的研究人員，同時(shí)也是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的腫瘤學(xué)家Hussein Tawbi表示：“看到這些數(shù)據(jù)我很興奮，我們從未見(jiàn)過(guò)一種聯(lián)合療法比單一免疫療法有如此顯著的好處?！?此前，BMS已經(jīng)開(kāi)展了抗PD-1單抗Nivolumab與抗CTLA-4單抗Ipilimumab的臨床試驗(yàn)。與單獨(dú)使用Ipilimumab 相比，Nivolumab 與 Ipilimumab 聯(lián)合可延長(zhǎng)PFS，獲得更高的客觀緩解率。CTLA-4聯(lián)合療法注定要與LAG-3療法展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。在RELATIVITY-047研究中，LAG-3聯(lián)合療法12個(gè)月的PFS比率為47%，與CheckMate 067研究中CTLA-4聯(lián)合療法的49% 差距不大。然而，59%接受Ipilimumab與Nivolumab聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重或威脅生命的不良反應(yīng)，而在Relatlimab與Nivolumab聯(lián)合療法中，這一數(shù)值僅為19%。Luke教授介紹：“LAG-3聯(lián)用組合的毒性特征比我們看到的CTLA-4組合要好得多?！?目前Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)用是晚期黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。根據(jù)BMS估計(jì)，大約仍有30%的患者僅接受PD-1單一療法以避免毒性反應(yīng)。Luke教授表示，這些新的數(shù)據(jù)說(shuō)明新的LAG-3聯(lián)合療法有望替代單一療法。 然而，BMS的新型組合療法能否從Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)用中分得一杯羹還需時(shí)日考察。Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)用的5年總生存率為52%。Luke表示：“我們希望有一個(gè)生物標(biāo)志物可以對(duì)患者進(jìn)行分層?！比绻鸓D-1或者LAG-3表達(dá)升高的患者對(duì)Relatlimab組合療法效果更好，這可以幫助指導(dǎo)制定臨床治療方案。然而，Luke表示：“事實(shí)上，我們沒(méi)有看到這一點(diǎn)?！?/p>
更大潛力
LAG-3的另一個(gè)治療潛力是其他腫瘤能否會(huì)對(duì)LAG-3和PD-1聯(lián)合療法有積極響應(yīng)。BMS正積極布局包括非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的40余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。 Cheng表示，臨床前數(shù)據(jù)表明Relatlimab與Nivolumab聯(lián)用提供了相對(duì)于二者單獨(dú)使用更好的價(jià)值。一直以來(lái)，人們一直在尋找如何使“冷”腫瘤變“熱”、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能的方法，擴(kuò)大治療范圍，提高獲益水平。BMS預(yù)期同時(shí)阻斷T細(xì)胞兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)可顯著增強(qiáng)療效。Cheng認(rèn)為：“協(xié)同作用的潛力已經(jīng)表露無(wú)疑了?！?/p>
基于免疫評(píng)分對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。腫瘤細(xì)胞周圍的免疫細(xì)胞多，這個(gè)腫瘤就被定義為“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)大量“熱腫瘤”效果好，而對(duì)“冷腫瘤”則基本無(wú)效。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）
然而，來(lái)自北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)家Adam Palmer對(duì)此表示懷疑。他認(rèn)為，“1+1＞2”的協(xié)同作用基本都是基于臨床前研究結(jié)果提出的。但是這些結(jié)果可能受到實(shí)驗(yàn)室使用模型的干擾。盡管許多免疫腫瘤專家對(duì)聯(lián)用不能發(fā)揮協(xié)同作用的觀點(diǎn)持反對(duì)態(tài)度，但Palmer認(rèn)為，至少試圖通過(guò)聯(lián)合用藥改變兩種療效較差藥物的結(jié)局往往是數(shù)億美元的損失。
競(jìng)爭(zhēng)激烈
據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球共有20多個(gè)LAG-3產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)階段。Luke提出了疑問(wèn)：“這些產(chǎn)品都一樣嗎？”例如，根據(jù)與LAG-3結(jié)合位點(diǎn)的不同，這些抗體阻斷LAG-3與其各種配體的能力可能也不同。“針對(duì)LAG-3還有很多工作要做?！彼a(bǔ)充道。 而圍繞后起之秀的雙特異性LAG-3抗體間的競(jìng)爭(zhēng)則會(huì)更加復(fù)雜。 在今年1月召開(kāi)的LAG-3靶向藥物開(kāi)發(fā)峰會(huì)（LAG3 Targeted Drug Development Summit）上，來(lái)自MacroGenics的Paul Moore表示，PD-1×LAG-3雙特異性抗體Tebotelimab可以同時(shí)阻斷單個(gè)T細(xì)胞上的兩種免疫檢查點(diǎn)，提高了協(xié)同作用的可能性，而這一優(yōu)勢(shì)是分別靶向PD-1和LAG-3兩種單抗聯(lián)用不具備的。I期數(shù)據(jù)顯示，Tebotelimab治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 （DLBCL）的ORR達(dá)到53.8%?！拔覀儧](méi)有看到比PD-1更高的毒性?！?Moore補(bǔ)充道。目前，MacroGenics已在推進(jìn)Tebotelimab的II/III期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，MacroGenics希望通過(guò)將靶向B7-H3的抗體與Tebotelimab聯(lián)用實(shí)現(xiàn)更好的臨床效果（B7-H3是一種在許多腫瘤中表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子）。 同樣是在這場(chǎng)峰會(huì)上，羅氏報(bào)告了PD-1×LAG-3雙抗RG6139的細(xì)胞特異性優(yōu)勢(shì)。羅氏首席科學(xué)家Laura Codarri Deak認(rèn)為，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞同樣表達(dá)LAG-3，阻斷LAG-3可能使其更具免疫抑制作用。而RG6139對(duì)PD-1的親和力高于LAG-3，使其優(yōu)先與腫瘤浸潤(rùn)的活化T細(xì)胞結(jié)合。Codarri Deak稱：“我認(rèn)為我們的雙抗比聯(lián)用更具選擇性。我們可以避免靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。” Luke表示，便捷性是雙抗的優(yōu)勢(shì)之一。在實(shí)際應(yīng)用中，諸如抗體輸注時(shí)間等需要考慮的因素阻礙了PD-1、LAG-3、TIGIT和CD73的聯(lián)合使用，這就是多抗可以真正發(fā)揮優(yōu)勢(shì)的地方。 Immutep正在開(kāi)發(fā)一種基于LAG-3的新策略。Triebel并不抑制T細(xì)胞內(nèi)的LAG-3信號(hào)通路，而是想調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞功能。Triebel認(rèn)為，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)士，但具有抗原呈遞作用的樹(shù)突狀細(xì)胞才是將軍。這些細(xì)胞為T(mén)細(xì)胞部隊(duì)提供能量，指引方向，并提供殺傷憑證。Immutep的候選藥物Eftilagimod alpha由一種LAG-3融合蛋白組成，該融合蛋白與MHC II類蛋白結(jié)合。該候選藥物正在進(jìn)行針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，同樣希望通過(guò)與化療藥物或Pembrolizumab聯(lián)合使用提高療效。
未來(lái)突破
截至目前，全球共有了10多款PD-1/PD-L1單抗獲批上市，為數(shù)十種腫瘤提供了新的治療選擇。由于CTLA-4的作用機(jī)制更為復(fù)雜，開(kāi)發(fā)CTLA-4抑制劑的道路顯得更加艱難。目前全球僅有1款CTLA-4單抗獲批上市。從在研產(chǎn)品數(shù)量來(lái)看，CTLA-4僅70個(gè)左右，遠(yuǎn)不如PD-1和PD-L1賽道火熱。 作為第4個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)，LAG-3的未來(lái)仍有很多不確定性。LAG-3出現(xiàn)的第一個(gè)配體是抗原提呈細(xì)胞上的MHC II類蛋白。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，與PD-1類似，阻斷LAG-3與MHC II之間的相互作用即可恢復(fù)T細(xì)胞活性。然而，后續(xù)出現(xiàn)的其他配體使LAG-3的生理學(xué)意義變得更加復(fù)雜，還需進(jìn)一步研究LAG-3對(duì)于機(jī)體的影響。值得一提的是，4月18日發(fā)表在Nature Immunology上的最新研究表明，LAG-3無(wú)需與MHC II類分子作用即可阻斷TCR信號(hào)傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞功能。LAG-3分子借助TCR-CD3復(fù)合物遷移至免疫突觸，LAG-3結(jié)構(gòu)中EP重復(fù)單元降低了免疫突觸的pH值，使酪氨酸激酶Lck從CD4或CD8共受體解離，阻斷了共受體-TCR信號(hào)通路傳導(dǎo)進(jìn)而抑制了T細(xì)胞活性。
MHC II蛋白、Galectin-3、 LSECtin和FGL1均可以與LAG-3結(jié)合（來(lái)源：Seminars in Immunology ）
這些發(fā)現(xiàn)為圍繞LAG-3的藥物研發(fā)帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，究竟未來(lái)5-10年，LAG-3通路能否產(chǎn)生更多的抗癌突破值得進(jìn)一步期待。 “我們希望能夠更好地理解LAG-3相關(guān)的獨(dú)特生物學(xué)，這樣我們才能探索潛在獲益最大的腫瘤類型和其他適應(yīng)癥?！盋heng說(shuō)道。
參考資料：
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