醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)：能好好配合的尿毒癥病人，身上大都有這些共同點
關鍵詞：尿毒癥
隨著mRNA新冠疫苗的成功開發(fā)以及多種基于RNA的新型藥物獲批，RNA已躍居藥物研究前沿。除了mRNA在產(chǎn)生抗原或治療性蛋白中的作用外，不同類型的RNA還具有多種功能，并在細胞和組織中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。這些RNA具有作為新療法的潛力，而RNA本身既可作為藥物，也可作為靶點。
近日，一篇發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上的綜述文章，基于對CAS內(nèi)容合集(CAS Content Collection)的分析，評估了不同類型RNA在醫(yī)學應用中的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)。同時也對RNA療法和疫苗的開發(fā)管線、RNA化學修飾和遞送機制進行了概述。
RNA的類型及其在醫(yī)學上的應用
RNA是一種具有多功能的生物大分子，可以廣義地定義為編碼RNA和非編碼RNA(ncRNA)。ncRNA有多種類型，包括tRNA、lncRNA、miRNA、小干擾RNA(siRNA)、saRNA、circRNA、和外泌體RNA等多種類型。不同RNA類型在醫(yī)學上的應用不盡相同。mRNA可以作為療法、診斷生物標志物或治療靶標。細胞中mRNA可以翻譯產(chǎn)生治療性蛋白來替代有缺陷或缺失的蛋白。mRNA也可作為反義寡核苷酸(ASO)、siRNA、miRNA、適配體和抑制性tRNA的治療靶點。
多種不同類型的RNA
siRNA通過與mRNA編碼區(qū)的特定序列結(jié)合，導致mRNA的降解。這種靶向特異性增加了其作為潛在藥物的可能性。ASO識別并結(jié)合互補的DNA或RNA序列，它可以促進正常的mRNA剪接，防止功能失常蛋白的表達，或者靶向降解RNA。此外，適配體是構(gòu)成特定3維結(jié)構(gòu)的寡核苷酸序列。適配體可以結(jié)合廣泛的靶標，包括蛋白質(zhì)、細胞、微生物、化合物和其他核酸。它與蛋白的結(jié)合可以抑制蛋白之間的相互作用，從而產(chǎn)生治療效果。
RNA療法的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)
RNA療法具有幾方面的重要優(yōu)勢，包括對靶標具有高度特異性，通過替換RNA的序列可以進行模塊化的開發(fā)，在藥代動力學和藥效學方面的可預測性，以及相對安全(它們中的大多數(shù)不會改變基因組)。然而，該療法也存在一些挑戰(zhàn):盡管RNA治療藥物設計可以使用"即插即用"的模塊化設計概念，但它們?nèi)匀恍枰ㄟ^測試來確定其療效和安全性;由于RNA很容易降解，因此如何實現(xiàn)細胞遞送面對重大挑戰(zhàn)。
研發(fā)管線中RNA類型及其靶向疾病
回顧既往關于RNA的研究，許多關鍵的臨床發(fā)現(xiàn)推動了RNA療法的不斷創(chuàng)新和發(fā)展。目前主要的RNA療法包括mRNA，反義寡核苷酸以及小干擾RNA等。
自1960年對核酸進行早期研究繼而發(fā)現(xiàn)mRNA以來，歷經(jīng)約六十年的時間，人類才終于通過對mRNA的改造將其應用于臨床——研發(fā)出新冠mRNA疫苗。目前已有2款新冠mRNA疫苗獲得美國FDA的上市批準。相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗合成和生產(chǎn)工藝相對便捷，具有強大的免疫原性，不需要傳統(tǒng)疫苗必需的附加佐劑。
就siRNA來說，2006年Andrew Fire博士和Craig Mello博士發(fā)現(xiàn)RNA干擾機制獲得諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。2010年的一項關鍵人類臨床試驗表明siRNA可以靶向特定的人類基因，隨后的臨床前研究和開發(fā)促使第一種siRNA療法——Onpattro(patisiran)在2018年獲批，用于治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)引起的周圍神經(jīng)疾病成人患者。目前獲批的siRNA療法還有Givlaari(givosiran)、Oxlumo(lumasiran)和Leqvio(inclisiran)。
而使用反義寡核苷酸(ASO)作為療法的概念在1978年就已經(jīng)被提出，20年后首款ASO藥物Vitravene(fomivirsen)獲得美國FDA批準?，F(xiàn)今，已有多款ASO藥物獲得美國FDA批準。
RNA關鍵研究和開發(fā)里程碑
RNA技術(shù)為開發(fā)罕見或難治疾病的新藥提供了一種創(chuàng)新方法。目前，多款在研RNA療法處于不同的臨床前和臨床期開發(fā)階段，治療包括癌癥、肝腎疾病、心臟疾病、代謝性疾病、血液疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病等多種疾病。
治療不同疾病的在研管線開發(fā)階段分布
與其他生物分子相比，RNA分子是不穩(wěn)定的。外源RNA分子引入人體后，細胞中的蛋白表達水平有限，往往會引發(fā)體內(nèi)的免疫反應。這些問題可以通過對RNA分子進行各種優(yōu)化(包括化學修飾等)來緩解。
通過化學修飾可提高RNA穩(wěn)定性和靶向特異性
化學修飾可以保護治療性RNA免受核酸外切酶、核酸內(nèi)切酶和細胞環(huán)境的影響，并增強藥物活性。骨架的選擇決定了ASO是阻斷翻譯、轉(zhuǎn)錄或剪接等細胞過程，還是靶向RNA進行核酸酶消化。對siRNA中核糖的修飾可以通過降低siRNA的熱穩(wěn)定性來減輕脫靶效應，從而增強與靶標的特異性結(jié)合。1-甲基假尿嘧啶核苷可提高治療性mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。
RNA遞送系統(tǒng)
親水性和帶負電荷的RNA治療藥物不能穿過細胞膜，因此，它們需要遞送載體和/或化學修飾才能達到其靶標。雖然免疫原性和核酸酶等生物障礙通常可以通過對RNA進行化學修飾來解決，但將RNA包裹到納米載體中既可以保護RNA，也可以將其遞送到細胞中。具有生物降解性、生物相容性、低毒性的納米材料也可以作為RNA載體。其中包括脂質(zhì)、殼聚糖、環(huán)糊精、聚乙烯亞胺(PEI)、聚乳酸-乙醇酸、樹狀大分子、磁性納米顆粒、碳納米管、金納米顆粒、二氧化硅納米顆粒等。
遞送RNA的載體類型
脂質(zhì)納米顆粒是目前應用最廣泛的核酸藥物和疫苗的非病毒遞送系統(tǒng)之一。其優(yōu)點包括易于生產(chǎn)、可生物降解、保護包埋的核酸免受核酸酶降解和腎臟清除、促進細胞攝取和內(nèi)體逃逸。最近，脂質(zhì)納米顆粒作為mRNA新冠疫苗的重要組成部分受到全球關注，在有效保護和轉(zhuǎn)運mRNA進入細胞中發(fā)揮著關鍵作用。
聚合物是僅次于脂質(zhì)的第二大類核酸遞送載體。陽離子聚合物與陰離子核酸形成穩(wěn)定的復合物，提供了一種通用、可擴展和易于調(diào)整的平臺，用于高效的核酸遞送，同時將免疫應答和細胞毒性降至最低。線性陽離子聚合物也是研究最廣泛的載體之一。此外，多肽在結(jié)構(gòu)和功能上具有多樣性、生物相容性，可以用于靶向細胞。
結(jié)語
綜上所述，RNA藥物已經(jīng)被批準用于治療心血管、代謝、肝臟、感染、神經(jīng)、神經(jīng)肌肉、腎臟和眼部疾病，還有更多處于研究階段。RNA載體在克服靶向RNA藥物遞送面對的挑戰(zhàn)方面具有重要意義。作者表示，隨著我們對RNA的多種類型和功能的進一步理解，生成穩(wěn)定性和藥物活性更高的修飾RNA的能力逐步提高，以及基于納米技術(shù)的載體能夠?qū)⑦@些RNA靶向遞送到細胞中，具有多重特異性的靶向RNA治療選擇正在出現(xiàn)爆發(fā)式的增長，它具有徹底改變?nèi)祟惣膊≈委煹臐摿Α?/p>