醫(yī)生說了幾百遍，得了胃癌一定不要過度忌口，否則病情越來越重
關(guān)鍵詞：胃癌
今年2月，中國腫瘤防治中心的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年有多達81.6萬人被確診為肺癌(占所有癌癥的17.9%)，71.5萬人死于肺癌(占所有癌癥的23.8%)，居所有癌癥之首。近幾十年來，靶向治療改變了非小細胞肺癌的治療模式。隨著NGS檢測技術(shù)的不斷創(chuàng)新，越來越多新的罕見突變被診斷出來。Egfr外顯子20插入突變(EGFR外顯子20ins)就是其中之一。
盡管有EGFR exon20ins僅占全部NSCLC的2%,每年仍有超過10，000名新的肺癌患者攜帶這種突變，尤其是在女性、非吸煙者和亞洲人中更為高發(fā)。
EGFR-TKIs(如吉非替尼、阿法替尼、奧西替尼等。)，一種治療肺癌的精準靶向武器，對EGFR敏感突變的NSCLC患者有顯著療效，但沒有辦法治療EGFR外顯子20ins。這背后的原因是，上述藥物分子是很難有效結(jié)合到20號外顯子編碼的結(jié)構(gòu)域上,所以臨床效果甚至不如培美曲塞鉑化療或化療聯(lián)合貝伐單抗。
這導(dǎo)致了EGFR外顯子20ins患者令人擔(dān)憂的預(yù)后和生存狀況。與EGFR敏感突變相比，死亡風(fēng)險增加了75%，疾病進展或死亡風(fēng)險增加93%，五年生存率僅有8%的中位生存期僅為EGFR敏感突變的一半(16.5個月對33個月)。更令人心寒的是，在其他腫瘤領(lǐng)域大殺四方的免疫治療對EGFR exon20ins亦是一籌莫展，效果差強人意。不難看出，這類患者急需有效的治療。
最近，北京協(xié)和醫(yī)院王孟昭，臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊志新和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬Dana-Farber癌癥研究院Pasi A. Jnne領(lǐng)銜的研究團隊在著名雜志《癌癥發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表了重要的研究成果。
他們從這一早期研究的結(jié)果中探索了口服、強效、不可逆和選擇性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制劑——Sunvozertinib(DZD9008)的臨床活性，總體人群客觀緩解率(ORR)為41.1%。
這項研究的結(jié)果給EGFR外顯子20ins突變的患者帶來了新的希望。關(guān)注EGFR外顯子20ins的朋友一定知道，2021年美國FDA批準了莫泊西替尼和阿米萬他單抗治療EGFR外顯子20ins的成年非小細胞肺癌患者。但臨床資料顯示:Amivantamab僅有40%的客觀緩解率，而Mobocertinib這一數(shù)據(jù)則只有28%，且在接受莫泊替尼治療的患者中，40%不可避免地出現(xiàn)3級及以上副作用，21%出現(xiàn)3級及以上嚴重腹瀉癥狀，導(dǎo)致不耐受而停藥。
雖然Mobocertinib和Amivantamab為EGFR外顯子20ins的治療帶來了新的曙光，但不盡人意的疾病緩解率和3級及以上副反應(yīng)的高發(fā)生率，使得EGFR外顯子20ins的臨床治療需求遠未得到滿足。
以oxetinib為骨架開發(fā)的Sunvozertinib有望為EGFR外顯子20ins帶來新的希望。根據(jù)Sunvozertinib的臨床前實驗室數(shù)據(jù)，在A431細胞系中，與野生型EFGR相比，Sunvozertinib對EGFR exon20ins的選擇性是前者的1.4-9.6倍,尤其是insASV/insSVD/insNPH表現(xiàn)出2.5-3.1倍的高選擇性。
由于構(gòu)象變化后EGFR外顯子20ins突變體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與野生型EGFR相似，靶向藥物可能在正常細胞中同時結(jié)合和抑制野生型EGFR蛋白，高選擇性可以在一定程度上避免劑量限制性毒性，降低副反應(yīng)發(fā)生率。
此外，在EGFR外顯子20ins(ins ASV亞型)的轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，與空白對照組相比，Sunvozertinib也表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果(* *P < 0.01)。即便實驗室的數(shù)據(jù)再好，那也只是萬里長征的第一步，終究要用臨床數(shù)據(jù)來證明。
正是基于以上臨床前研究數(shù)據(jù)，王孟昭等領(lǐng)銜的研究團隊發(fā)起了早期臨床研究。
在2019年7月9日-2021年4月3日研究期間，研究人員在全球25個中心(WU-KONG1研究在美國、澳大利亞、韓國和中國臺灣的17個中心進行;WU-KONG2研究在中國內(nèi)地的8個中心同步開展)共納入了102名EGFR或HER2 20外顯子插入突變的NSCLC患者，其中62名患者(60.8%)伴有EGFR exon20ins，既往都接受過2線及以上的治療，包括之前已使用Amivantamab治療以及基線腦轉(zhuǎn)移的患者。
在試驗人群中，每日服用一次Sunvozertinib，劑量遞增列隊的劑量范圍為50-400mg，劑量擴展列隊為200-400 mg，最佳耐受劑量為400mg。
Sunvozertinib I/II期臨床實驗設(shè)計在這兩項正在開展的臨床研究(WU-KONG1和WU-KONG2)中，有56名攜帶EGFR exon20ins的患者被納入本次分析。
總的來看，Sunvozertinib治療劑量＞100mg/次/日對具有不同亞型的患者均有效，總體人群客觀緩解率(ORR)為41.1%，確定客觀緩解率(C-ORR)為37.5%。特別在基線腦轉(zhuǎn)移患者比例高達49%的300mg劑量組，ORR達48.4%，C-ORR為41.9%，疾病控制率(DCR)達90.3%，顯著優(yōu)于市面上的其他EGFR TKIs療效。
Sunvozertinib在56名不同劑量列隊EGFR exon20ins患者中的緩解率值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins雙突變的患者中，Sunvozertinib也展現(xiàn)了初步的抗腫瘤效果，值得今后更大樣本深入研究。
Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的臨床效果從安全性來看，患者的整體耐受性良好，不良反應(yīng)可控。其中常見不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹，其中3級及以上不良反應(yīng)為腹瀉(4.9%)，沒有發(fā)生3級及以上的皮疹反應(yīng)。
與阿法替尼、達可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展現(xiàn)出更低的因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致永久停藥、減劑量及＞3級副反應(yīng)發(fā)生率在藥代動力學(xué)方面，血藥濃度與劑量成呈正向依賴，且在人體中半衰期長達約50小時，每日給藥一次即可保持血藥濃度穩(wěn)定，在＞100 mg的日劑量下，Sunvozertinib的谷底濃度能持續(xù)覆蓋pEGFR IC50，對患者友好，能夠提升臨床依存性。PK曲線平緩，藥物峰值和谷底濃度相差較小，有利于降低因藥物峰值濃度波動過高所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外食物效應(yīng)試驗結(jié)果表明:是否隨餐對藥物代謝沒有臨床意義上的影響。
基于以上數(shù)據(jù)，我們不難發(fā)現(xiàn)，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相關(guān)性和初步療效，有潛力成為一個更有效的全新靶向口服藥物，這為其進一步臨床開發(fā)提供了依據(jù)。
不過，這個研究也存在一些局限性，例如:在基線腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到的抗腫瘤活性，評估時并沒有將顱內(nèi)病變作為目標參數(shù)，而且治療腦轉(zhuǎn)移的效果可能與相同劑量的奧希替尼無顯著性差異，未來的研究將有必要來證實這一發(fā)現(xiàn)。另外，Sunvozertinib如果能在后續(xù)公布的PFS和OS兩個黃金指標數(shù)據(jù)上顯著優(yōu)于Amivantamab和Mobocertinib，那么順利上市并盡早造?；颊卟耪娴乃闶侵溉湛纱?/p>