醫(yī)生：首次確診高血壓的患者，這幾項檢查要及時安排上
關(guān)鍵詞：高血壓
21世紀初期，人工智能（AI）技術(shù)取得重要的突破，開始真正應(yīng)用到很多領(lǐng)域，改變了不少行業(yè)的發(fā)展軌跡。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，AI也被應(yīng)用到包括藥物研發(fā)、健康管理、輔助診療、醫(yī)療影像等方向。不過，整體看來，AI在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，不管進入的時間還是應(yīng)用的深度尚不及其他行業(yè)。其中，在新藥開發(fā)的應(yīng)用，也是隨著近幾年AI領(lǐng)域整體取得一些進展后才帶動起更高的熱度和關(guān)注度。
AI領(lǐng)域應(yīng)用較多的包括機器學(xué)習、深度學(xué)習、自然語言處理、知識圖譜等技術(shù)。作為一項輔助技術(shù)，其可應(yīng)用于制藥的多個環(huán)節(jié)，被寄望改善新藥開發(fā)周期長、效率低的問題。雖然已經(jīng)有相當?shù)臒岫?，但AI技術(shù)并不是解決問題的萬能靈藥，它依然處于發(fā)展的早期階段，且與生物醫(yī)藥中很多技術(shù)的邏輯不同，對其在制藥領(lǐng)域應(yīng)用的觀察與理解顯然也需要一些不同的視角。
本次專題不討論技術(shù)本身，而是聚焦于AI技術(shù)在創(chuàng)新藥開發(fā)領(lǐng)域的具體作用、在不同的發(fā)展階段會面臨怎樣的挑戰(zhàn)。在第一篇里，我們首先探討：AI在制藥領(lǐng)域持久發(fā)展的土壤在哪里。
應(yīng)用的拓展
從早期發(fā)現(xiàn)到下游幾乎都有AI的身影
了解一項技術(shù)在某個行業(yè)的應(yīng)用，必然會關(guān)注這項技術(shù)使用的領(lǐng)域和方向。AI在很多行業(yè)中都呈現(xiàn)多樣的應(yīng)用方向，在藥物研發(fā)中亦然，也像很多技術(shù)在行業(yè)中的發(fā)展路徑一樣，初始階段同樣偏重更易取得進展的方向。
“從整個藥物研發(fā)的鏈條上來看，目前AI最聚集的是早期發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。這一領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展相對更成熟，更容易出現(xiàn)一些成功的案例?！本┞?lián)合創(chuàng)始人、CEO馬健告訴研發(fā)客。
晶泰CEO 馬健
在一篇對AI醫(yī)藥英文文獻進行關(guān)鍵詞統(tǒng)計的文章中，7個AI醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)的頻次最高，分別是靶點藥物研發(fā)(Drug Targets Development)、藥物挖掘(Drug Mining)、化合物篩選(Compound Screening)、預(yù)測ADMET性質(zhì)(Predication of ADMET Properties)、藥物晶型預(yù)測(Crystal Structure Prediction)、病理生物學(xué)研究(Pathophysiology)和藥物重定位/藥物再利用(Drug Repurposing) 。其中，靶點、藥物挖掘、化合物篩選和ADMET預(yù)測均是藥物開發(fā)早期發(fā)現(xiàn)的重要環(huán)節(jié)。
人工智能在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具體研究方向
劑泰醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人賴才達顯然也認同這樣的觀點，他認為AI應(yīng)用落地最快的是早期的分子發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，因為這個環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)較多，一開始可以依靠現(xiàn)在已公開的分子和靶點數(shù)據(jù)進行AI的訓(xùn)練，計算背景的人也可以完成這方面的工作。目前已經(jīng)有通過AI設(shè)計的分子進入臨床研究階段。
而除了早期發(fā)現(xiàn)，目前來看，AI應(yīng)用正在拓展到產(chǎn)業(yè)鏈中更多環(huán)節(jié)，幾乎每個環(huán)節(jié)都有AI的創(chuàng)業(yè)公司在開展相應(yīng)的工作。這被馬健視作從局部優(yōu)化到全局優(yōu)化的一個發(fā)展過程。
在賴才達看來，AI在制藥鏈條的拓展著重的是應(yīng)用場景，是否有大數(shù)據(jù)的產(chǎn)生則是應(yīng)用場景的基礎(chǔ)。產(chǎn)業(yè)鏈的下游也有很多應(yīng)用場景。
劑泰醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人 賴才達
“分子發(fā)現(xiàn)、合成有不少可以開展工作的方向，往下是藥物遞送，再往下包括動物模型搭建到工藝放大這部分都有很多空間和機會。在分子設(shè)計部分，除了小分子和蛋白質(zhì)，對于RNA的設(shè)計，傳統(tǒng)方法的限制越來越大，這部分也非常適合AI應(yīng)用場景，因為序列非常專一，只要有高通量的合成表達系統(tǒng)，就可以用AI去做計算和預(yù)測。在臨床研究方面，美國已經(jīng)有公司開始專注臨床研究招募環(huán)節(jié)?！?/p>
數(shù)據(jù)“試金石”
構(gòu)建獲取真實數(shù)據(jù)的能力和更強的實驗?zāi)芰?/p>
談?wù)揂I不可避免要討論到三個要素：算法、算力和數(shù)據(jù)。算法是方法論，算力是計算能力，而數(shù)據(jù)則決定了AI訓(xùn)練的效果。
從上文已可看到，AI在制藥應(yīng)用的切入方向是數(shù)據(jù)更豐富的環(huán)節(jié)，其發(fā)展依賴于數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。而此次交流的每位行業(yè)專家，無論AI技術(shù)背景或者醫(yī)藥背景，普遍認為后續(xù)的競爭要點與挑戰(zhàn)也在于數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)儼然成為AI藥物研發(fā)后續(xù)發(fā)展最關(guān)鍵的因素。
“AI的三個基礎(chǔ)中，算力目前沒有什么問題，算法也會在不斷見證過程中實現(xiàn)優(yōu)化，最關(guān)鍵的是數(shù)據(jù)。因為AI發(fā)展需要大量的數(shù)據(jù)來支撐訓(xùn)練，發(fā)展算法同時驗證算法。”英矽智能首席科學(xué)官任峰說。
馬健表示，AI技術(shù)本身應(yīng)用發(fā)展正在經(jīng)歷從算法、算力到數(shù)據(jù)的階段變化。2014～2019年左右，可以說是AI藥物研發(fā)的上半場，這個階段更多圍繞著算力和算法展開，重點在于讓更多算法在已有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上快速落地。
而現(xiàn)在AI驅(qū)動藥物研發(fā)進入到關(guān)鍵中場階段，這一階段的重點在于構(gòu)建產(chǎn)生、獲取真實數(shù)據(jù)的能力，構(gòu)建更強的實驗?zāi)芰Γ@些能力將會牽引算法走到下一個階段。到了下半場，數(shù)據(jù)、算力、算法會形成一個相對完整的能力匹配，這時AI驅(qū)動的藥物研發(fā)才真正進入了比較成熟的階段。
能否滿足數(shù)據(jù)量和質(zhì)的要求，也成為判斷AI新藥開發(fā)是否具有價值的試金石。
實際上，數(shù)據(jù)本身是一個涉及諸多影響要素的復(fù)雜體系，不僅是數(shù)據(jù)量，方方面面的因素都會影響最終AI的應(yīng)用，這也正是挑戰(zhàn)之處。
其中，數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量是一個非常重要的問題。任峰表示，目前大家用到的多是一些公開的數(shù)據(jù)，這些公開的數(shù)據(jù)存在參差不齊問題，由于公司采用的實驗方法不同，某些特定參數(shù)的數(shù)據(jù)可能一致性也比較差。未來發(fā)展的一個方向，就是通過一些自動化的實驗測試需要的數(shù)據(jù)，減少人為的變量。另外，隨著AI公司融資規(guī)模的提高，可以按照自己的需求收集一些獨有的數(shù)據(jù)，擴大數(shù)據(jù)量來進一步提升他的算法。
數(shù)據(jù)傾向性是馬健非常關(guān)注的問題。他表示，實驗獲得的、計算模擬產(chǎn)生的、公開的信息等都構(gòu)成數(shù)據(jù)來源，但AI發(fā)展需要的是一些更加標準化的數(shù)據(jù)，這些來源五花八門的數(shù)據(jù)樣本如果具有傾向性或者說多樣性較差，無法訓(xùn)練AI對于整個問題完整的描述。
“比如，文獻獲取的數(shù)據(jù)大部分屬于正樣本，是研究成功發(fā)布的成果，但其實大量研究當中的試錯是非常有價值的數(shù)據(jù)，負樣本和正樣本都存在，對于這個問題的認知才更完整。”馬健告訴研發(fā)客，除了負樣本少，還有假陽性的問題，一些實驗重復(fù)性不好，因此，公開獲取的數(shù)據(jù)來源一定要進行非常多的過濾。
除此之外，還有數(shù)據(jù)的遷移性問題。馬健以汽車制造相比擬，擅長制造卡車的公司如果要去制造跑車，雖然都是造汽車，但外形、空氣動力學(xué)的要求完全不一樣，這構(gòu)成兩個很不相同的領(lǐng)域，那么卡車設(shè)計過程中得到的數(shù)據(jù)對于制造跑車會有多大的價值。落在制藥領(lǐng)域，開發(fā)不同的適應(yīng)癥和不同的靶點時，問題的特征差距非常大，這意味著，并不是誰的歷史數(shù)據(jù)最多就能夠開發(fā)得更快。
等待來自管線的驗證
深度滲透行業(yè)，等待新的臨界點
近兩年來，陸續(xù)有進展較快的AI企業(yè)公布其通過AI設(shè)計出的臨床前候選物。2020年2月，英國Exscientia公司宣布開發(fā)出治療強迫癥的臨床前候選化合物DSP-1181，同年3月項目進入臨床試驗階段。2021年，英矽智能先后宣布兩款針對纖維化領(lǐng)域的臨床前候選化合物，進展最快的產(chǎn)品ISM055已經(jīng)于今年11月底啟動了臨床研究。
如果說數(shù)據(jù)維度是AI應(yīng)用的基礎(chǔ)，決定了AI未來持續(xù)的輸出能力，那么這些AI技術(shù)平臺設(shè)計的產(chǎn)品，則是AI應(yīng)用最直觀的成果，是了解整個領(lǐng)域發(fā)展所處階段、面臨的挑戰(zhàn)的重要樣本。
在生物醫(yī)藥背景出身的任峰看來，與AI閱片這類相對成熟的領(lǐng)域相比，AI在制藥的應(yīng)用尚處于初級階段。一方面，雖然AI驅(qū)動的新藥研發(fā)已經(jīng)有一些項目推到PCC（臨床前候選化合物）、臨床前或者臨床早期階段，但這些絕大多數(shù)完成的是臨床前的驗證，還沒有一個由AI設(shè)計的藥物完成臨床研究，最后證明在人體中有效。另一方面，由AI設(shè)計的藥物還是少數(shù)，沒有太多這類創(chuàng)新產(chǎn)品進入臨床，缺乏更大規(guī)模的產(chǎn)品上的驗證。
“綜合這兩方面來說，AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域驗證的深度不深，廣度也不夠廣?！?/p>
處于早期、缺乏一定驗證是AI新藥開發(fā)的現(xiàn)狀，管線的推動、AI技術(shù)在臨床的訓(xùn)練和轉(zhuǎn)化也就成為行業(yè)發(fā)展的重中之重。
一位新藥研發(fā)企業(yè)的副總裁表示，由于產(chǎn)品管線有非常直接的價值，所以業(yè)界會相對集中在這個方向。不過，AI運用在藥物研發(fā)上是一個很大的課題，實現(xiàn)概念驗證(Proof Of Concept)的難度不小。而這個環(huán)節(jié)可以分解成很多單元和模塊來開展工作，比如生物標志物、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，或者源頭上尋找靶點的研究等，這樣的小模塊有可能更快取得進展。
而對于行業(yè)發(fā)展的判斷，馬健認為，推動產(chǎn)品管線很重要，但并不是等到有藥物上市銷售，才認為AI技術(shù)的應(yīng)用真正落地、真正成功。事實上，不必等到第一個藥物進入上市階段，在更早的階段，比如出現(xiàn)臨床前候選化合物或有藥物進入臨床Ⅰ期時，行業(yè)對技術(shù)的認知已經(jīng)開始發(fā)生變化，臨界點就出現(xiàn)了。
談到臨界點，包含了對挑戰(zhàn)、對發(fā)展方向的思考。
馬健表示，首先是提出正確的問題。與醫(yī)藥行業(yè)深度的耦合，才能發(fā)現(xiàn)行業(yè)中有價值的、重要的、深刻的問題。而專業(yè)正確的問題，會引導(dǎo)能力構(gòu)建往更高效的方向去發(fā)展。目前，AI藥物研發(fā)的參與者大部分是早期創(chuàng)業(yè)公司，而早期創(chuàng)業(yè)公司更擅長外源性的AI算法部分，還沒有形成對行業(yè)足夠深度的完整認知，這是未來須加以跟進的方向。
AI新藥開發(fā)處于發(fā)展早期的另一個體現(xiàn)是整個領(lǐng)域還在進行市場的教育，這也是發(fā)展的著力點之一。據(jù)馬健觀察，市場教育也在迭代，最開始教育市場是講算法，現(xiàn)在更多是在講方法論。
“市場已經(jīng)開始對AI技術(shù)有快速的嘗試和接受，客戶拓展的增速非?？臁６鴩L試AI的企業(yè)數(shù)量越多、本身影響越大，就會實現(xiàn)一定的行業(yè)滲透率，達到新的臨界點，隨之進入全行業(yè)加速應(yīng)用AI技術(shù)的階段?！?/p>
在下一篇里，我們將走近AI制藥行業(yè)里的參與者，觀察他們的策略和布局。