骨質(zhì)疏松可以吃堅果嗎？醫(yī)生建議：這些堅果勸謹(jǐn)慎食用
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以AAV為載體的基因治療正在成為多種難治性疾病新的治療策略。
目前，在全球范圍內(nèi)已有多個基因治療產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，如，Luxturna（（AAV-2腺相關(guān)病毒），用于治療RPE65基因突變造成的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，一針持續(xù)4年；CAR-T細(xì)胞則用于治療多種惡性血液腫瘤。
國內(nèi)也有治療不同適應(yīng)癥的多種基因治療產(chǎn)品進入臨床研究階段。其中已經(jīng)有療法上市的腺相關(guān)病毒載體成為國內(nèi)外的熱點。
隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究的不斷深入，以AAV為載體的基因治療還將為哪些難治性疾病提供新的治療策略？基因治療的安全性如何保證？
巨頭入局，已上市三款藥物
基因病毒載體有慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關(guān)病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、桿狀病毒載體等，其中腺相關(guān)病毒載體應(yīng)用較廣。從ClinicalTrails.gov上注冊以AAV為載體的基因治療臨床試驗的數(shù)量的變化可見AAV目前的熱度，從2019年9月的190個增長到2021年7月的256個。靶器官為肝臟的靜脈注射基因療法用于治療代謝和血液病、帕金森病、A型和B型血友病是目前國際臨床研究在研最熱的3個主要適應(yīng)證。
目前，三款以重組AAV為載體的基因治療藥物已獲批上市。
Glybera于2012年在歐盟上市，使用的血清型是AAV1，主要治療脂蛋白酯酶缺乏癥（LPLD）由于其高昂的治療費用，由荷蘭UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治療公司，1998年從阿姆斯特丹大學(xué)獨立出來）開發(fā)，目前已經(jīng)退市。
另外兩個在美國上市的AAV治療產(chǎn)品分別以AAV2和AAV9為載體，治療眼部疾?。ň褪呛图∪馕s癥。治療眼部疾病就是上文提及的Luxturna。
艾伯維將向REGENXBIO支付 3.7 億美元的預(yù)付款，REGENXBIO有可能獲得高達(dá)13.8 億美元的額外開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑。REGENXBIO和艾伯維將平均分享 RGX-314 在美國的凈銷售額的利潤。該交易預(yù)計將于 2021 年底完成。
RGX-314由 NAV AAV8 載體組成，該載體編碼旨在抑制血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 的抗體片段。目前臨床治療使用較多的雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普都是VEGF靶點。而RGX-314作為一款基因療法，將編碼anti-VEGF抗體片段的基因送入細(xì)胞，注射一次可以最多管治療wAMD2年，相較于目前上市的單抗的注射頻次，依從性會大幅度上升。
國內(nèi)布局：罕見病與眼科疾病
目前國內(nèi)的AAV企業(yè)目前的產(chǎn)品戰(zhàn)略也是跟隨美國已上市的方向，主要有兩類，一類是罕見?。挥捎贏AV的全身用藥的安全性依然并不明朗，眼科疾病作為局部用藥相對比較封閉，另一類企業(yè)就選擇眼科適應(yīng)癥，除了黃斑病變還有各種罕見病。
國內(nèi)企業(yè)目前AAV的項目主要是在臨床階段，立足于國外已獲批或國外進度較前的產(chǎn)品的me-too或me-better，大部分項目都是罕見病為主。
全身罕見病領(lǐng)域比較出名的AAV企業(yè)有信念醫(yī)藥。信念醫(yī)藥全資子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的BBM-H901注射液臨床試驗申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適用于預(yù)防血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）的成年男性患者出血，BBM-H901是中國境內(nèi)第一個獲批進入注冊臨床試驗的血友病AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療藥物，同時也是一款全身給藥的罕見病基因療法。
在眼科罕見病方面，3月紐福斯的治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）患者的NR082成為國內(nèi)首個獲得臨床試驗許可的眼科體內(nèi)基因治療藥物，再到7月嘉因生物啟動SMA基因治療的IIT臨床研究，乃至9月初朗昇生物啟動先天性黑矇癥基因療法LX101的臨床研究，國內(nèi)的眼科AAV領(lǐng)域2021年在國內(nèi)可謂是多點開花。此外，紐福斯的NR082已被美國FDA授予孤兒藥稱號。
黃斑病變方面，紐福斯的NFS-10、領(lǐng)諾醫(yī)藥的LIN-2003是含VEGF的雙抗的AAV，因諾惟康是VEGF的AAV，上述項目目前都在臨床前階段。含VEGF雙抗的概念預(yù)計是借鑒了羅氏faricimab，faricimab是VEGF+ANG2雙靶點，2021年6月和7月，日本和美國分別提交了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性糖和尿病性黃斑水腫的NDA申請，faricimab在國內(nèi)也啟動了Ⅲ期臨床研究。
指導(dǎo)原則尚未落地，安全性風(fēng)險高
由此可見，投資基因療法還有安全性的風(fēng)險，而且即使一年的臨床觀察完成了，仍有可能在上市后才發(fā)現(xiàn)其風(fēng)險。難怪一直非?？春没蛑委煹闹Z華公司重整基因療法部門，在2021年9月發(fā)生人事“風(fēng)暴”：掌門人離開，多位高管涌向新的創(chuàng)業(yè)公司，剩余員工分散至其他部門。
外資準(zhǔn)入限制拉高估值？
當(dāng)前國內(nèi)基因公司的估值普遍高，有分析認(rèn)為，一部分原因來自對外資的準(zhǔn)入限制。
紐福斯作為眼科AAV國內(nèi)目前跑得最快的企業(yè)，2021年2月完成4億人民幣B輪融資，國方資本及華新投資共同領(lǐng)投，現(xiàn)有股東紅杉資本中國基金和北極光創(chuàng)投持續(xù)加注。
國內(nèi)AAV企業(yè)天使輪一般融資都是千萬級別，5000萬元以下，研發(fā)團隊履歷漂亮的很快就融到資。A輪的融資基本再1億到2億的額度。
基因公司融資不難的其中一個原因是外資限制準(zhǔn)入。
外商投資準(zhǔn)入禁止主要體現(xiàn)在“人體干細(xì)胞、基因診斷與治療技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用”從2007年開始，一直被列入《外商投資產(chǎn)業(yè)指導(dǎo)目錄》中的禁止類；2018年至2020年期間，則被列入《外商投資準(zhǔn)入特別管理措施（負(fù)面清單）》中的禁止項。
人類遺傳資源監(jiān)管也對基因治療的項目慎之又慎?！度祟愡z傳資源管理條例》及《生物安全法》均明確規(guī)定，境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)（簡稱“外方單位”）不得在我國境內(nèi)采集、保藏我國人類遺傳資源，不得向境外提供我國人類遺傳資源。外方單位需要利用我國人類遺傳資源開展科學(xué)研究活動的，應(yīng)當(dāng)采取與我國科研機構(gòu)、高等學(xué)校、醫(yī)療機構(gòu)、企業(yè)（簡稱“中方單位”）合作的方式進行，并應(yīng)當(dāng)取得科技部的行政許可，但為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可，在臨床機構(gòu)利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開展臨床試驗前，應(yīng)當(dāng)將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門備案。
也許是監(jiān)管的需要，凱特的CART T益基利侖賽注射液（FKC876）也是和復(fù)星組成合資公司復(fù)星凱特后在國內(nèi)申報上市的。
諾華基因療法zolgensma10月21日在我國遞交臨床試驗申請已獲得受理。目前全球已獲批3款SMA療法，除了Zolgensma，還包括渤健的Spinraza以及羅氏的Evrysdi，后兩款都已在國內(nèi)獲批，但只有Zolgensma是基因療法。Zolgensma會否成為國內(nèi)首個進口獲批的AAV基因療法，仍待觀察。
基因療法還將攻克哪些未被滿足的疾病領(lǐng)域？RNA技術(shù)、ADC藥物研發(fā)等等這些新技術(shù)、新的方式會對中國的醫(yī)藥創(chuàng)新帶來怎么樣的改變與機會？12月20日至22日，2021’中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會將在杭州舉辦。屆時，E藥經(jīng)理人將與來自產(chǎn)業(yè)界、科學(xué)界、投資界的大咖們共同探討交流關(guān)于“細(xì)胞與基因治療路在何方？小分子、RNA、ADC藥物研發(fā)與創(chuàng)新將呈現(xiàn)何種趨勢”等話題，期待您的到來！