排汗有異樣或是糖尿病提示？有糖尿病者排汗，或有這些表現(xiàn)
關(guān)鍵詞：糖尿病
4月25日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其在研CTLA-4抗體tremelimumab遞交的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）被FDA接受，并將通過優(yōu)先審評(píng)渠道接受審評(píng)，與抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab，度伐利尤單抗）聯(lián)用，治療不可切除的肝細(xì)胞癌患者。預(yù)計(jì)將在今年第四季度獲得FDA的回復(fù)。
這一BLA是基于III期臨床試驗(yàn)HIMALAYA的最終結(jié)果。在這一試驗(yàn)中，接受STRIDE給藥方案（即首先使用單劑tremelimumab治療，后持續(xù)接受Imfinzi治療）治療的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)與活性對(duì)照組相比降低22%（HR=0.78, 96.02% CI，0.65-0.93，p=0.0035）。接近三分之一（31%）的患者生存期超過3年，活性對(duì)照組這一數(shù)值為20%。
STRIDE方案顯著提高了患者三年生存率，凸顯了該方案改善不可切除的肝細(xì)胞癌患者長期生存結(jié)果的潛力。
1.老靶點(diǎn)CTLA-4新舊機(jī)制引爭(zhēng)議
CTLA-4全名為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）又名CD152，是一類表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族成員，負(fù)責(zé)傳遞抑制信號(hào)給T細(xì)胞。
值得注意的是，CTLA-4抑制劑才是世界上第一種獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2011年，BMS的伊匹木單抗（Yervoy，俗稱Y藥）在美國獲批上市，是全球首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也是目前唯一上市的抗CTLA-4單抗。三年后的2014年，第二種免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1單抗（Opdivo，納武利尤單抗，俗稱O藥）才在日本上市。
相較于PD-1靶點(diǎn)，CTLA-4靶點(diǎn)的作用機(jī)制要復(fù)雜得多，以至于直到現(xiàn)在仍存爭(zhēng)議。
最開始，CTLA-4抑制劑的機(jī)制被認(rèn)定為松開了對(duì)初始T細(xì)胞的“剎車”，并準(zhǔn)許它們?cè)诹馨徒Y(jié)中被激活，然后遷移到腫瘤部位對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
CTLA-4與CD28具有高達(dá)70%的同源性，兩者結(jié)合相同的配體B7分子（CD80和CD86）。但兩者功能是截然相反的：
CD28屬于共刺激性免疫檢查點(diǎn)，負(fù)責(zé)向T細(xì)胞傳遞激活信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞分化、增殖為效應(yīng)細(xì)胞；
而CTLA-4屬于共抑制性免疫檢查點(diǎn)，負(fù)責(zé)向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活性。
由于CTLA-4與B7分子的親和力更高，因此會(huì)競(jìng)爭(zhēng)和阻斷CD28對(duì)T細(xì)胞的激活作用，從而抑制T細(xì)胞的增殖和活化。CTLA-4抑制劑正是通過阻斷CTLA-4，從而重新激活T細(xì)胞分化、增殖為效應(yīng)細(xì)胞。
圖1. CTLA-4和CD28的相對(duì)配體親和力，來源：參考2
然而，隨著人們對(duì)于CTLA-4靶點(diǎn)的逐漸熟悉，行業(yè)中開始出現(xiàn)另一種關(guān)于CTLA-4靶點(diǎn)機(jī)制的推測(cè)。這種觀點(diǎn)認(rèn)為，CTLA-4抑制劑并沒有通過阻斷CTLA-4與B7間的作用來發(fā)揮抗腫瘤功效，而是通過抗體Fc受體介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）效應(yīng)，有效清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），從而解除Treg的免疫抑制效應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤效果。
Treg細(xì)胞是一種抑制免疫功能的細(xì)胞，當(dāng)T細(xì)胞與感染之間的戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，Treg細(xì)胞就會(huì)發(fā)出攻擊停止信號(hào)，從而抑制免疫效應(yīng)。
目前，究竟CTLA-4靶點(diǎn)的機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)阻斷，還是Treg的清除，亦或者兩者共同起作用，仍存在諸多爭(zhēng)議。盡管仍存在很多的不確定性，但新一代CTLA-4抑制劑已然成為業(yè)界研發(fā)的新方向。
2.高效低毒成為新一代CTLA-4抑制劑研發(fā)的方向
Yervoy上市初期，盡管能有效延長惡性黑色素瘤患者的生存期，但由于Yervoy極容易過度激活免疫系統(tǒng)，超過70%的患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉、皮疹等副作用，更有甚者會(huì)出現(xiàn)死亡病例，大大限制了它的使用場(chǎng)景。
在CTLA-4靶點(diǎn)新機(jī)制爭(zhēng)論出現(xiàn)后，BMS就開始對(duì)CTLA-4抑制劑做出重大改革，設(shè)計(jì)出產(chǎn)品BMS-986218，這是第一款進(jìn)行重大改造的CTLA-4抑制劑，于2017年進(jìn)入臨床。BMS-986218通過Fc修飾來增強(qiáng)ADCC功能，通過消除Treg達(dá)到大幅降低毒副作用的效果。同樣針對(duì)Fc修飾來達(dá)到效果的，還有Agenus公司的AGEN1181等產(chǎn)品。
除此之外，BMS結(jié)合CytomX公司的Probody技術(shù)，在Y藥基礎(chǔ)上進(jìn)行了第二次具有方向性引領(lǐng)作用的改造。這次通過在Y藥基礎(chǔ)上增加掩蔽肽，形成新產(chǎn)品BMS-986249。它可以利用腫瘤微環(huán)境中特定高表達(dá)的蛋白酶，來選擇性激活Y藥，減少外周組織的毒副作用。
目前，新型CTLA-4抑制劑的開發(fā)基本上都是在BMS的兩種方法上迭代。如國內(nèi)廣州昂科免疫公司的新一代靶向CLTA-4單克隆抗體藥物——ONC-392，通過改造提高CTLA-4抗體的PH敏感性，減少CTLA-4在溶酶體中的降解（抗體誘導(dǎo)的CTLA-4溶酶體降解是不良事件發(fā)生的基礎(chǔ)），進(jìn)而保留CTLA-4分子的再循環(huán)，能夠顯著降低CTLA-4抗體的副作用，同時(shí)也能增加CTLA-4 抗體的療效。
2021年底發(fā)布的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果也初步表明ONC-392擁有良好的臨床安全性和療效：
療效方面，在I期劑量探索階段入組的10例病人中，出現(xiàn)2例CR（完全緩解），總體應(yīng)答率達(dá)到60%；
安全性方面，初步確定推薦II期臨床劑量（RP2D）為10mg/kg。
3.政策助力，國內(nèi)企業(yè)積極布局
得益于2017年中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，國內(nèi)逐漸完善和落實(shí)了藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度，鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展，加速了CTLA-4相關(guān)藥物行業(yè)的臨床推廣。
國內(nèi)企業(yè)方面，除了昂科免疫外，天演藥業(yè)、信達(dá)生物、和鉑醫(yī)藥、祐和醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥等均布局了新一代CTLA-4抑制劑。
目前CTLA-4從癌種數(shù)量和聯(lián)合療法數(shù)量方面都在不斷拓展，有越來越多的新適應(yīng)證即將進(jìn)入到NDA階段，同時(shí)也有大量的新一代CTLA-4進(jìn)入臨床階段。國內(nèi)企業(yè)在這波開發(fā)熱潮中，處于一個(gè)十分有利的位置。主要是因?yàn)槟壳矮@批藥物少，同時(shí)Y藥和tremelimumab為新一代CTLA-4藥物的開發(fā)提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，能讓后來者少走彎路；另外絕大多數(shù)產(chǎn)品都處于同一起跑線，國內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局尚未定局，國內(nèi)的CTLA-4藥物具備打入美國市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。
關(guān)于后續(xù)CTLA-4藥物的研發(fā)進(jìn)展，藥渡將持續(xù)關(guān)注。