凍久了的臘肉、香腸不能吃，容易致癌？醫(yī)生：告訴你答案
關(guān)鍵詞：致癌
乳腺癌是威脅婦女健康的嚴(yán)重疾病之一。大多數(shù)乳腺癌預(yù)后良好，但約15%的乳腺癌是三陰性乳腺癌(TNBC)。這種乳腺癌因缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)而得名。三陰性乳腺癌是侵襲性最強(qiáng)的乳腺癌，容易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，容易復(fù)發(fā)。而且由于治療靶點(diǎn)的缺乏和治療藥物的有限，一直是乳腺癌治療的難點(diǎn)，又稱"最兇乳腺癌"。
僅2018年，全球就有超過15萬人死于三陰性乳腺癌。因此，迫切需要尋找有效的治療靶點(diǎn)。最近，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的GaneshRaj、德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的Jung-MoAhn和德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的RatnaVadlamudi在Nature。發(fā)表了NatureCancer他發(fā)表了一篇研究論文，題為：靶向脂質(zhì)獨(dú)立于其脂質(zhì)活性是通過誘導(dǎo)內(nèi)皮回歸應(yīng)激在實(shí)體瘤中的治療策略。
研究小組合成了一種新的小分子化合物3354ERX-41,它利用以前沒有被其他藥物靶向的細(xì)胞弱點(diǎn)來殺死癌細(xì)胞。在各種類型的癌細(xì)胞和動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，ERX-41可以成功靶向包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為幾乎沒有治療方法的癌癥患者開發(fā)出新的治療藥物。研究小組稱這是迄今為止三陰性乳腺癌最有希望的突破之一，臨床試驗(yàn)最快將于2023年第一季度開始。
理想的靶向治療是利用癌細(xì)胞獨(dú)特的弱點(diǎn)。然而，三陰性乳腺癌(TNBC)具有多種生物學(xué)上不同的亞型，其分子異質(zhì)性、免疫細(xì)胞組成以及遺傳和藥物脆弱性限制了個(gè)體靶向治療的活性。2017年，33333;”>Jung-MoAhn等人合成了化合物ERX-11，它能夠靶向驅(qū)動(dòng)大多數(shù)乳腺癌的雌激素受體(ER)蛋白。在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程中，他們偶然發(fā)現(xiàn)了小分子化合物ERX-41在培養(yǎng)皿中殺死了雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞和三陰性乳腺癌細(xì)胞。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ERX-41與溶酶體酸性脂肪酶A(LIPA)蛋白結(jié)合，該蛋白存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)處理和折疊蛋白質(zhì)的細(xì)胞器。為了使腫瘤快速生長(zhǎng)，癌細(xì)胞通常會(huì)過度產(chǎn)生LIPA，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERstress)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
是炎癥的標(biāo)志之一，廣泛參與疾病進(jìn)程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的細(xì)胞如果要生存，必須迅速恢復(fù)蛋白質(zhì)折疊能力，以滿足蛋白質(zhì)折疊需求。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中存在高水平錯(cuò)誤折疊蛋白的情況下，一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路誘導(dǎo)一系列轉(zhuǎn)錄和翻譯事件，以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。在小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，口服或腹腔注射單劑量ERX-41給藥，能夠顯著抑制腫瘤進(jìn)展，減少了四個(gè)不同三陰性乳腺癌患者來源的異種移植物的腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，小鼠體重在治療前后沒有變化。這表明，ERX-41沒有明顯的毒性作用。ERX-41治療后的組織學(xué)評(píng)估顯示，包括心臟、肺、脾、肝、腎、子宮和胰腺在內(nèi)的多個(gè)器官的組織學(xué)沒有明顯變化。同樣，在小鼠中，包括脾臟在內(nèi)的多個(gè)器官?zèng)]有明顯的組織學(xué)變化或免疫浸潤(rùn)，這表明ERX-41不具有免疫原性。
Jung-MoAhn表示，不管癌細(xì)胞是否存在雌激素受體(ER)，ERX-41都不會(huì)殺死健康細(xì)胞，它只會(huì)消滅腫瘤細(xì)胞。事實(shí)上，它殺死三陰性乳腺癌細(xì)胞的效果比殺死雌激素受體陽(yáng)性細(xì)胞的效果更好。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過與LIPA結(jié)合，ERX-41誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，關(guān)閉蛋白質(zhì)從頭合成，阻斷了三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，這一系列作用是針對(duì)靶點(diǎn)的；而且，ERX-41的活性獨(dú)立于LIPA脂肪酶的功能，但依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位。從機(jī)制上講，ERX-41與LIPA的結(jié)合降低了參與蛋白質(zhì)折疊的多個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白的表達(dá)，這種靶向癌細(xì)胞的脆弱性具有很大的治療窗口。
此外，基因富集分析顯示，在用ERX-41治療4小時(shí)后上調(diào)的主要通路與誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和代償性未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)通路有關(guān)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ERX-41對(duì)胰腺、大腦和卵巢腫瘤也有效。因此，LIPA也是其他癌癥中可行的分子靶點(diǎn)?？傊?，這項(xiàng)研究展示了一種針對(duì)包括乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌和卵巢癌在內(nèi)的實(shí)體瘤靶向策略，即靶向LIPA的口服生物可利用的小分子阻斷蛋白質(zhì)折疊，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
該研究的共同通訊作者RatnaVadlamudi表示，這項(xiàng)研究結(jié)果令人鼓舞。
ERX-41的安全性和高治療指數(shù)尤為顯著，預(yù)示著臨床轉(zhuǎn)化的良好前景。該論文的三位通訊作者GaneshRaj、Jung-MoAhn和RatnaVadlamudi創(chuàng)立了一家名為EtiraRX的初創(chuàng)公司，在EtiraRX公司的網(wǎng)站上，他們對(duì)ERX-41作了如下描述:
唯一對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性的藥物；第一種針對(duì)大多數(shù)乳腺癌的治療方法；唯一表現(xiàn)出對(duì)大多數(shù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌(雌激素受體陽(yáng)性或陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌)有活性的藥物;第一種誘導(dǎo)持續(xù)且無代償性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡的療法。