一天吃幾個雞蛋合適？建議血液病患者，留意蛋白質(zhì)攝入量
關(guān)鍵詞：雞蛋
2021年，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐院士領(lǐng)導的DAWNA-1研究發(fā)表在頂級期刊《自然醫(yī)學》。有研究表明，最初在中國研發(fā)的CDK4/6抑制劑darceli與氟維司群聯(lián)合應用，與氟維司群安慰劑相比，可使復發(fā)或進行性內(nèi)分泌治療的晚期HR /HER2-乳腺癌患者的中位PFS延長8.5個月（中位，15.7vs7.2個月；HR=0.42，P&0.0001）。
DAWNA-1研究發(fā)表在頂級期刊《自然醫(yī)學》上
得益于DAWNA-1研究的優(yōu)異成果，Dalcy于2021年12月被美國國家醫(yī)療產(chǎn)品管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HR /HER2-乳腺癌患者。成為全球第四個、國內(nèi)第一個治療HR /HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
值得一提的是，DAWNA-1研究設(shè)計的初衷是為中國的臨床實踐提供堅實的循證基礎(chǔ)，具體體現(xiàn)在三個方面：一是入選研究的患者100%為中國人；第二，絕經(jīng)前（圍絕經(jīng)期）患者占44%，更符合中國年輕患者的流行病學特點。順序
三、研究治療組27%的患者在既往解救治療中接受過化療。這是因為，中國晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療仍以化療為主，一線化療占比78.2%，二線化療占比55.1%，而歐洲一線CDK4/6抑制劑的使用率則高達87%。
安全背后的分子密碼
任何治療方式都是一把雙刃劍，殺敵的同時免不了自傷。
在藥物治療的不良事件中，有一些屬于靶點特異性的安全問題。比如，在CDK4/6抑制劑治療中，骨髓抑制毒性就屬于靶點特異性的不良反應。
在PALOMA-3研究中，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組，3級或4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為62.0% （安慰劑+氟維司群組為0.6%）。在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組中性粒細胞減少癥發(fā)生率為46%，其中≥3級的為26.5%。
在DAWNA-1研究中，達爾西利聯(lián)合氟維司群組3級和4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為65%和19.2%，但未出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，或因此停止治療，中性粒細胞減少的平均時長也僅有3天。
當然，中性粒細胞減少癥也是化療時代的經(jīng)典不良事件，醫(yī)生已經(jīng)具備非常成熟的管理經(jīng)驗，因此并不會給副作用管理上帶來很大的挑戰(zhàn)。
除了靶點特異性的不良反應，還有一部分不良事件源于藥物結(jié)構(gòu)本身。
哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架，對于CDK4和CDK6具有高度特異性，但阿貝西利除了抑制CDK4和CDK6之外，還對 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用。這種脫靶效應可能和阿貝西利顯著的胃腸道毒性相關(guān)。
MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析顯示，腹瀉是阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組最常發(fā)生的不良事件，高達85%的患者報告了腹瀉，其中10-13%的患者報告3級腹瀉，有13-19%的患者因腹瀉而減少劑量，因腹瀉而停藥的比例分別為2.3%至2.9%。
而在DAWNA-1研究中，腹瀉發(fā)生非常罕見，并且未觀察到3/4級腹瀉。這不僅降低了藥物副作用管理的難度，更重要的是提升了患者的生活質(zhì)量，對于身處家庭和職業(yè)雙重壓力下的女性患者來說，意義重大。
除了腹瀉之外，肝臟毒性也是CDK4/6抑制劑治療過程中需要關(guān)注的不良事件。事實上，肝臟作為藥物代謝最重要的組織，在漫長的疾病治療過程中，很容易受到累積的毒副作用損傷，因此需要對肝臟毒性保持高度警惕。
在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為13.4%（安慰劑+氟維司群組為5.4%），其中≥3級的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中，ribociclib治療組有9.3%的患者觀察到3級或4級轉(zhuǎn)氨酶升高（對照組為1.2%）。
為了獲得更安全的CDK4/6抑制劑，中國原研藥達爾西利在藥物設(shè)計之初就將降低肝臟毒性作為重要目標。通過經(jīng)典電子等排體替換，達爾西利引入哌啶結(jié)構(gòu)，可以消除谷胱甘肽捕獲風險，從而降低潛在的肝臟毒性。要知道，谷胱甘肽在肝臟解毒中發(fā)揮著重要的作用。
達爾西利分子結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計的巧思在臨床試驗中轉(zhuǎn)化成了真實的安全獲益。在DAWNA-1研究中，達爾西利組3/4級轉(zhuǎn)氨酶升高僅1例（發(fā)生率0.4%），肝臟相關(guān)毒副反應發(fā)生率低，肝臟安全性良好。CDK4/6抑制劑作為HR+/HER2-乳腺癌治療的第二個革命性浪潮，為患者帶來了可貴的生存獲益。而中國恒瑞科學家研發(fā)的CDK4/6抑制劑達爾西利，在由中國學者領(lǐng)銜，100%入組中國患者的三期研究中，顯示了優(yōu)異的療效和安全性，為中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了全新的選擇。