甲狀腺開始癌變，不是看疼不疼！醫(yī)生：若出現(xiàn)這些癥狀或已患癌
關鍵詞：甲狀腺
BioMarin的苯丙酮尿癥（PKU）基因治療試驗將面臨長期臨床暫停。由于小鼠研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤風險而被暫停之后，美國FDA近日又要求BioMarin開展額外的非臨床研究，預計將需要“幾個季度”的時間，來評估基因療法BMN 307的風險。
PKU又稱PAH缺陷癥，這是一種罕見的遺傳性疾病，在出生時就表現(xiàn)出來，其特征是PAH存在缺陷，不能分解苯丙氨酸（Phe）。Phe是一種常見于許多食物中的氨基酸。如果不進行治療，Phe會在血液中積累到異常高的水平，并對大腦產(chǎn)生毒性，導致各種并發(fā)癥，包括嚴重的智力殘疾、癲癇發(fā)作、震顫、行為問題和精神癥狀。
BMN 307是一種基于腺相關病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羥化酶（hPAH）基因療法，旨在通過將正確的PAH基因拷貝遞送到肝細胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸(Phe)濃度正?；?。此前，BMN 307正在對PKU成人患者進行研究。去年9月，F(xiàn)DA對BMN 307的1/2期臨床試驗進行了臨床暫停。
為了解除FDA的臨床暫停束縛，BioMarin需要進行非臨床研究，以“評估BMN 307在人類研究參與者中的理論致癌風險”。完成這些非臨床研究的預期時間表表明，這一臨床暫?？赡軙^續(xù)延續(xù)一年多。這一延遲可能會給同類別的中期基因療法等競爭項目帶來優(yōu)勢。
FDA對理論致癌風險的擔憂，是源于BMN 307在小鼠體內(nèi)持久性的臨床前研究數(shù)據(jù)。在接受最高劑量（2e14 Vg/kg）BMN 307的7只小鼠中，有6只在給藥后52周出現(xiàn)肝腫瘤。
BioMarin還發(fā)現(xiàn)了部分載體被整合到基因組中的證據(jù)。對于腺相關病毒（AAV）基因治療，插入突變引起腫瘤是一個長期存在的理論擔憂。然而，盡管有證據(jù)表明AAV載體插入小鼠基因組，但來自多個資產(chǎn)的臨床數(shù)據(jù)已支持其開發(fā)。
AAV載體可導致腫瘤的證據(jù)基于小鼠研究，通常涉及載體整合至人類基因組所缺失的位點。對非嚙齒類動物和人類的研究提供了更令人鼓舞的安全性數(shù)據(jù)，但臨床前BMN 307研究仍然提出了問題：這一腫瘤風險是否會在患者身上發(fā)生。
在小鼠身上發(fā)現(xiàn)安全信號之前，BioMarin已經(jīng)開始給PKU患者進行BMN 307給藥治療。然而，該研究僅對患者給予了2種較低的劑量（2e13 vg/kg或6e13 vg/kg），并且尚未升級到小鼠研究中與腫瘤相關的劑量（2e14 Vg/kg）。BioMarin現(xiàn)在需要在繼續(xù)推進之前，嘗試找出BMN 307是否對患者構(gòu)成腫瘤風險。
參考來源：FDA grounds BioMarin gene therapy trial for months with demand for tumor risk data