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復盤近幾年傳統(tǒng)藥企的轉型，能得出的共性規(guī)律是，在創(chuàng)新轉型的過程中，“有想要創(chuàng)新的心”相當重要，同時“轉型當中必須有接地氣的策略”，二者缺一不可，尤其是百億營收規(guī)模的大藥企。齊魯制藥是其中代表，由于未上市，信息披露并不充分，齊魯這幾年間究竟構建了怎樣的管線？實力怎樣？
就在不前，2022年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會在美國新奧爾良以線下結合線上的方式召開。
作為全球規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，本次AACR公布了眾多腫瘤領域的最新研究成果，披露內容包括新一代靶向治療的概念驗證，免疫檢點抑制劑開發(fā)新的進展以及多個創(chuàng)新靶點的研究成果，其中還有10項全球創(chuàng)新療法首次公布了結構。
本次AACR上也有眾多國內藥企展示了自己創(chuàng)新項目的最新研究成果。
據(jù)國盛證券統(tǒng)計，本次AACR上共有國內40多家創(chuàng)新藥企，公布了超過150項臨床前或臨床階段的研究成果。既有百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、君實生物、貝達藥業(yè)等明星企業(yè)公布的多項臨床階段試驗結果，還不乏亙喜生物、康寧杰瑞等國內創(chuàng)新藥企最新的研究成果。
而這其中齊魯制藥更是以11項研究成果，超越百濟神州成為國內創(chuàng)新藥企公布成果數(shù)量最多的企業(yè)。
近年來齊魯制藥在創(chuàng)新藥上不斷發(fā)力，研發(fā)投入一直占到銷售收入的10%左右，據(jù)了解2021年更是將研發(fā)投入占銷售收入的比例提升到11.8%，達到39億元。
作為創(chuàng)新藥布局上的重點方向，齊魯在腫瘤領域的管線到底是如何排兵布陣的？又有怎樣的布局策略呢？
01.齊魯?shù)闹攸c管線
本次ACCR年會上齊魯制藥公布的研究成果包括伊魯阿克Ⅱ期臨床研究總體結果、抗PD-1/CTLA-4組合抗體QL1706Ⅰ期臨床研究鼻咽癌和宮頸癌隊列結果、QL1206骨轉移Ⅲ期臨床研究總體結果以及ALK/ROS1抑制劑伊魯阿克、EGFR抑制劑QLH11811、pan-RAF抑制劑QLH11906等諸多產(chǎn)品。
據(jù)國盛證券統(tǒng)計其中至少公布了5款處在臨床前階段的雙抗，并且齊魯制藥還以壁報的形式交流展出了在研新藥QL1706的I期臨床研究摘要。據(jù)悉，該藥由中山大學腫瘤防治中心張力教授擔任主要研究者，1a/b期臨床研究（QL1706-101/102）涵蓋肺癌、鼻咽癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤等多個瘤種。
不難看出，雙抗無疑是ACCR年會上齊魯制藥的一大亮點。
實際上，雙抗在齊魯制藥目前的腫瘤領域的創(chuàng)新管線布局中已經(jīng)占有重要位置。截至2022年3月，在齊魯制藥公布的已申報生物制品新藥中，拋出未披露具體信息的6款藥物，而雙抗達到5款超過單抗、ADC和融合蛋白，并有3款進入臨床階段。
此外，齊魯制藥海外子公司齊魯波士頓生物（QLB）和QLSF Biotherapeutics的管線中也有多款雙抗產(chǎn)品，加上此次ACCR年會上公布的臨床前雙抗管線，齊魯制藥研發(fā)體系中的已經(jīng)積累了相當數(shù)量雙抗管線。
不過國內雙抗賽道競爭激烈，齊魯制藥并脫穎而出。
據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2022年3月國內處于臨床階段的雙抗藥物大約80款，在產(chǎn)品數(shù)量上信達生物和百濟神州數(shù)量最多，通過引進和自研雙抗藥物都達到了6款，目前進入臨床階段雙抗品種超過3款的國內藥企10家。
在項目進度上康方生物和康寧杰瑞進展最快。
2021年8月康方生物發(fā)布公告稱其自主研發(fā)的卡度尼利雙抗（PD-1/CTLA-4雙抗）用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的新藥上市申請已被國家藥監(jiān)局受理，并獲得優(yōu)先審評資格。
2022年3月康寧杰瑞也宣布其PD-L1/CTLA-4雙抗首個III期研究成功計劃遞交上市申請。
對于如何“彎道超車”，齊魯制藥創(chuàng)新藥物研究院常務副院長朱屹東此前在接受E藥經(jīng)理人采訪時曾表示，“MabPair技術平臺產(chǎn)生的BsAb與現(xiàn)在市面上不同，這是核心競爭力?！?/p>
據(jù)齊魯制藥介紹MabPair平臺基于電荷不同相互作用方式解決了輕、重鏈錯配問題，更大程度地確保了抗體藥物的穩(wěn)定性。MabPair可以實現(xiàn)一個細胞系表達兩種抗體，在結構上更接近天然抗體，成藥性高，在兩個抗體之間比例的配置及Fc 骨架的選擇靈活性方面有很大的優(yōu)勢。 一個產(chǎn)品可以同時覆蓋兩個靶點，阻斷不同信號傳導的通路，達到治療效果疊加的效應，降低患者的經(jīng)濟負擔 。
其管線中最早獲批臨床的項目為QL1706，在2019年4月便獲得美國FDA批準IND，并于2020年3月在國內開展Ia期臨床試驗，當時是國內進入第三款臨床PD-1/CTLA-4雙特異性抗體（BsAb）。
該藥便是基于齊魯制藥自主研發(fā)的MabPair組合抗體技術平臺開發(fā)。朱屹東則介紹，與大多在研的BsAb不同的地方就在于QL1706是由一個單細胞通過MabPair組合抗體技術產(chǎn)生兩個抗體，分別發(fā)揮兩種功能?！斑@是MabPair組合抗體平臺的核心競爭力?！敝煲贃|表示未來會“拿臨床數(shù)據(jù)說話?！?/p>
2022年3月齊魯制藥透露已經(jīng)QL1706在開展評價治療復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的有效性和安全性的II期臨床研究，并完成國家藥監(jiān)局備案。
本次ACCR年會上公布的CD20/CD37雙抗QLP31907 也是基于MabPair平臺開發(fā)的雙抗。
除此之外，另兩款進入臨床的雙抗分別為靶向PD-L1/TGFβ的雙抗QLS31901和靶向PD-L1和4-1BB的QLF31907，目前國內都已經(jīng)各有接近10家企業(yè)申報臨床。
其中當然也有在研企業(yè)相對較少的靶點。2022年3月4日，齊魯制藥靶向DLL3/CD3的雙抗QLS31904申報臨床。安進開發(fā)的CD3/DLL3雙抗AMG757于2021年9月剛剛進入II期臨床。
02.齊魯護城河如何構成？
在AACR會議上，除多款雙抗療法外，齊魯還公布了幾款臨床前的創(chuàng)新產(chǎn)品。包括兩款Fast-follow的小分子創(chuàng)新藥，4代EGFR抑制劑和pan-RAF抑制劑，其中前者有多個產(chǎn)品進入臨床尚無產(chǎn)品上市，國內正大天晴和貝達的產(chǎn)品都在臨床當中，海外則有強生、第一三共等多個產(chǎn)品。其實早在2016年《Nature》就曾發(fā)文稱四代EGFR TKI（EAI045）有望問世。
還有一款CCR8抗體，今年在AACR會議上受到關注。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前靶向CCR8的在研藥物約19個，多數(shù)處于臨床早期，其中I/II期臨床3個，I期臨床3，臨床前藥物13個。適應證以實體瘤為主，還包括皮炎、哮喘、感染等領域。在該領域研究的企業(yè)不乏拜耳、BMS、艾伯維、吉利德、AZ、GSK等跨國藥企；國內布局者亦不少，禮新醫(yī)藥、艾美斐生物、諾誠健華、康諾亞、嘉和生物、和鉑醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥等在列，目前僅禮新醫(yī)藥、艾美斐生物進入臨床。
從雙抗到fast follow藥，到未披露的創(chuàng)新藥，齊魯已經(jīng)建立了豐富的產(chǎn)品管線。據(jù)最新披露，齊魯目前在研創(chuàng)新藥物項目80余項，13個1類新藥處于臨床不同研究階段。
復盤近幾年傳統(tǒng)藥企的轉型，能得出的共性規(guī)律是，在創(chuàng)新轉型的過程中，“有想要創(chuàng)新的心”相當重要，同時“轉型當中必須有接地氣的策略”，二者缺一不可，尤其是百億營收規(guī)模的大藥企。
齊魯是其中的代表。剖析齊魯?shù)漠a(chǎn)品策略，“有層次性的創(chuàng)新”+“大品種（大的適應證比如肺癌）”是特色，這樣的布局非常符合齊魯這一類型的企業(yè)。
首先仿制藥受到的集采威脅一直存在，齊魯從仿制藥轉型過來，層次性的創(chuàng)新意味著即便在仿制藥層面，齊魯也是向高端仿制藥和首仿藥進行傾斜，比如最近獲批的托法替布，大品種+首仿。
其次創(chuàng)新藥層面，以生物藥為例，齊魯?shù)墓芫€中既有生物類似藥也有雙抗產(chǎn)品，生物類似藥可以看成是過渡階段不可或缺的手段，比如貝伐珠單抗上市不久一年就能賣18億元，雙抗產(chǎn)品一公布就是六七款。
歸結來看，仿制藥仍是齊魯制藥的根本是現(xiàn)金流，短期不能丟，從普通仿制藥到首仿藥、難仿藥的策略則是長期的；創(chuàng)新藥是齊魯?shù)奈磥恚瑥纳镱愃扑?、me too藥到fast follow，再到BIC、FIC，這是長期的產(chǎn)品策略。雙抗就是創(chuàng)新的重要抓手。
這些創(chuàng)新管線究竟是如何形成的？自建和外部合作/引進均是重要手段。一方面齊魯這幾年的研發(fā)投入占比在持續(xù)提高，由幾年前占銷售收入的5%~8%快速提高到現(xiàn)在的8%~10%，研發(fā)投入金額也從2017年的12億元增加至2021年的33.2億元。不過對標國內研發(fā)的標桿恒瑞仍有進步空間，恒瑞2021年研發(fā)投入超過62億元，占到銷售收入比重23.95%。對標海外跨國藥企，研發(fā)投入比例大都維持在18%~30%。
另一方面引進有實力的產(chǎn)品非常重要。過去十年間，全球TOP10藥企中的大多數(shù)，他們上市的新產(chǎn)品中超過70%的產(chǎn)品來源于引進。齊魯在引進上有一套自己的打法，齊魯制藥CBO、CIO倪彬暉將其歸納為兩條鏈：第一道鏈關鍵詞是合作，在波士頓、西雅圖、舊金山、上海建立研發(fā)中心，設置BD團隊，通過產(chǎn)品合作授權等方式將全球所有的創(chuàng)新直接匯集到集團；第二道鏈關鍵詞是投資，通過投資布局與BD緊密結合，廣泛將創(chuàng)新納入集團，目前齊魯制藥已接觸幾家基金，到今年年底數(shù)量還會增加，“用他們的資源進一步打開了全球創(chuàng)新和齊魯制藥的溝通渠道”。
根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，截至今年2月，齊魯制藥還有至少16款國內未申報的新藥項目，來自于Sound Biologics、QLSF Biotherapeutics 等海外子公司。
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