甘油三酯超過這條“危險(xiǎn)線”，相當(dāng)于離心梗，又近了一步！
關(guān)鍵詞：心梗
自世界衛(wèi)生組織宣布國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC）以來，由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2 （SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行在過去兩年已導(dǎo)致3億多確診病例，500多萬人死亡。此外，SARS-CoV-2繼續(xù)進(jìn)化為多種變異，其中許多變異有證據(jù)表明可以增強(qiáng)病毒的傳播能力、適應(yīng)性、傳染性和/或逃避宿主的免疫反應(yīng)，這些變異被歸類為關(guān)注變異（VOC）（包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron在內(nèi)的五種揮發(fā)性有機(jī)化合物已得到世衛(wèi)組織的驗(yàn)證。）
世衛(wèi)組織指定的最新的SARS-CoV-2 VOC Omicron（又稱B.1.1.529）于2021年11月在南非首次報(bào)告。在幾周內(nèi)，Omicron在世界各地蓬勃發(fā)展，并成為大多數(shù)大陸的主要流行毒株。值得注意的是，Omicron在刺突（S）蛋白和受體結(jié)合域（RBD）中攜帶了空前數(shù)量的突變/缺失/插入（超過30個(gè)），而受體結(jié)合域是宿主免疫應(yīng)答和疫苗開發(fā)的主要目標(biāo)。這些突變中的許多，如K417Y、E484A、N501Y、D614G、P681H，已在其他VOCs中被鑒定，并預(yù)計(jì)會(huì)影響中和表位。
從全球獲批疫苗情況來看，主要包括三類：mRNA疫苗、滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。目前，西方采用的主流疫苗如輝瑞、莫德納和牛津疫苗都是mRNA疫苗。早前英國研究發(fā)現(xiàn)，接種三劑輝瑞疫苗對(duì)Omicron的防重癥有效性達(dá)到85.9%。
國內(nèi)目前共有6款新冠疫苗產(chǎn)品獲得上市許可或緊急使用授權(quán)，包括4款滅活疫苗、1款重組蛋白疫苗、1款腺病毒載體疫苗，但尚無mRNA 新冠疫苗獲批。目前國內(nèi)在新冠mRNA疫苗賽道上，沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、銳博生物-阿格納生物、國藥中生復(fù)諾健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團(tuán)、藍(lán)鵲生物等企業(yè)均在快速推進(jìn)。
與其他類型疫苗相比，
mRNA疫苗有什么優(yōu)勢(shì)？
mRNA疫苗是基于mRNA指導(dǎo)蛋白合成的特性，首先在體外設(shè)計(jì)合成含有編碼特定抗原的mRNA序列，然后經(jīng)過必要的修飾和純化等加工，通過不同的方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，直接表達(dá)翻譯刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白，通過模擬病毒感染，引發(fā)機(jī)體體液和細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫保護(hù)的疫苗產(chǎn)品。
與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗有很多優(yōu)勢(shì)，如制備安全、高效及質(zhì)量可靠。mRNA疫苗的制備過程通常包括合成、修飾和遞送等步驟。目前，mRNA疫苗主要面臨兩個(gè)難點(diǎn)：一是合成與純化有足夠蛋白表達(dá)量的mRNA，二是mRNA在體內(nèi)的有效靶向遞送。
2018年，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在發(fā)表在《自然評(píng)論：藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）上的一篇文章中mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)做了細(xì)致總結(jié)：
首先，在安全性上，由于mRNA是非感染性、非整合性的，不存在潛在的感染或插入突變風(fēng)險(xiǎn)；
其次，在療效上，各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定，通過將mRNA配制成載體分子，可以實(shí)現(xiàn)高效的體內(nèi)遞送，使其在細(xì)胞質(zhì)中快速吸收和表達(dá)；
最后，在生產(chǎn)上，由于具有體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率，mRNA疫苗具有快速、經(jīng)濟(jì)和可規(guī)?；a(chǎn)的潛力。
盡管開發(fā)和生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)明顯，但是目前商業(yè)化mRNA疫苗生產(chǎn)技術(shù)仍處于初級(jí)狀態(tài)，成熟程度尚遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及傳統(tǒng)疫苗，諸多方面還有待提升。主要的挑戰(zhàn)包括原材料價(jià)格昂貴、藥物副作用明顯、運(yùn)輸冷鏈依賴、需要多針免疫、存在安全劑量瓶頸等。
mRNA疫苗仍有潛在風(fēng)險(xiǎn)：RNA疫苗的毒性風(fēng)險(xiǎn)主要來源于人工合成原料中的核酸類似物所產(chǎn)生的毒性，以及mRNA采用的包裹材料所產(chǎn)生的毒性；mRNA疫苗可能會(huì)引起周圍宿主細(xì)胞的凋亡，大量的細(xì)胞凋亡會(huì)引起炎癥反應(yīng)；人工在體外制備出的 mRNA，常常無法在一級(jí)序列和二級(jí)結(jié)構(gòu)方面與人體 DNA 自然轉(zhuǎn)錄的 mRNA保持一致，從而在翻譯蛋白質(zhì)和激活免疫反應(yīng)的過程中存在差異。
對(duì)新冠變異毒株，mRNA疫苗的效果如何？
事實(shí)上，積累的證據(jù)表明，Omicron變異在很大程度上可以逃脫疫苗接種、恢復(fù)期血清和大多數(shù)公認(rèn)的單克隆抗體的影響。例如，最有效的mRNA疫苗，Pfizer-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273，也顯示出對(duì)Omicron變種的中和抗體滴度顯著降低。
來自美國疾控預(yù)防中心（CDC）的一份報(bào)告指出，在Omicron這波疫情期間，mRNA疫苗在預(yù)防重癥和病亡上非常有效。
目前，市面上已經(jīng)接種的mRNA疫苗，大多仍是根據(jù)早期毒株序列制造的。多項(xiàng)研究顯示，mRNA疫苗針對(duì)變異株的保護(hù)率未有大幅降低。數(shù)據(jù)顯示，接種三劑mRNA疫苗防重癥率達(dá)到94%。
由港大袁國勇教授發(fā)表在《臨床傳染病》期刊的這份報(bào)告顯示，在中和抗體上，無論頭兩劑接種科興還是輝瑞或BNT（復(fù)必泰），第三劑加強(qiáng)劑如果接種BNT，接種后14天的有效率提升至89%。
與之對(duì)比，如果三劑接種的是科興，有效性則為36%。不過，三劑科興防重癥和病亡的有效性還是有98%，這是因?yàn)榭婆d疫苗依然可以激發(fā)T細(xì)胞保護(hù)，因此在這個(gè)意義上，科興疫苗作為加強(qiáng)劑也并非沒有價(jià)值。
耶魯大學(xué)發(fā)表在期刊《自然科學(xué)》上的研究發(fā)現(xiàn)，接種兩劑科興疫苗針對(duì)Omicron“無法產(chǎn)生中和抗體”，但mRNA疫苗則顯著增加抗體水平。
來自香港的早期研究表明，兩劑科興疫苗的話需要接種不同的疫苗作為加強(qiáng)劑，最好是mRNA技術(shù)的疫苗。
牛津大學(xué)和巴西政府合作的研究則發(fā)現(xiàn)，三劑mRNA疫苗中和抗體比例達(dá)到9成，但三劑科興疫苗的中和抗體比例則為35%。
據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)表明，第四劑量的mRNA疫苗是免疫原性的、安全的，并且在一定程度上是有效的（主要針對(duì)有癥狀的疾病）。mRNA疫苗的最大免疫原性是在三劑后獲得的，而抗體水平可在第四劑后恢復(fù)。
不久前，鐘南山院士公布的一項(xiàng)巴西異源性疫苗接種結(jié)果也表明，接種兩針滅活疫苗6個(gè)月后疫苗防感染的保護(hù)率降到了34.7%，防重癥率72.5%。而此時(shí)，如果加強(qiáng)一針mRNA疫苗，14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%，防重癥率達(dá)到97.3%。
據(jù)英國金融時(shí)報(bào)，約翰霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)家David Dowdy表示，目前的疫苗仍然非常有效，但開發(fā)針對(duì)Omicron病毒的加強(qiáng)針是有意義的。Dowdy說：“病毒在進(jìn)化，我們的疫苗也應(yīng)該進(jìn)化，二價(jià)疫苗的優(yōu)點(diǎn)在于，它保留了一種我們知道有效的產(chǎn)品，并添加了一種針對(duì)當(dāng)前病毒的產(chǎn)品?！?/p>
國內(nèi)外mRNA疫苗的最新進(jìn)展？
目前，全球mRNA疫苗的開發(fā)主要集中在BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司，它們與各大藥企合作。除mRNA三巨頭外，國際上還有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics、Arbutus Biopharma Corporation、Acuitas Therapeutics等公司，在mRNA的合成、遞送等領(lǐng)域各有專長，進(jìn)展較為突出。據(jù)英國金融時(shí)報(bào)，美國醫(yī)藥公司Moderna表示，目前該公司正優(yōu)先開發(fā)一種新的疫苗來針對(duì)快速傳播的Omicron變種病毒，并將于秋季發(fā)布。對(duì)比歐美國家十多年的積累，中國在mRNA領(lǐng)域差距仍較為明顯。歐美國家針對(duì)mRNA藥物的研究已進(jìn)入爆發(fā)式增長的階段，但中國在這一領(lǐng)域才剛剛起步。從技術(shù)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度來看，mRNA疫苗正在逐漸發(fā)展為“卡脖子”技術(shù)，先行者進(jìn)行的專利布局越密集，留給跟隨者的機(jī)會(huì)就越少。國內(nèi)布局mRNA技術(shù)的公司有復(fù)星醫(yī)藥、艾博生物、沃森生物、麗凡達(dá)生物、斯微生物、本導(dǎo)基因、深信生物、嘉晨西海、藍(lán)鵲生物、美諾恒康、厚存納米、冠昊生物等。
01.沃森生物-艾博生物
當(dāng)前國內(nèi)進(jìn)展最快的mRNA新冠疫苗是沃森生物-艾博生物的mRNA新冠疫苗（ARCoVax）。2020年6月ARCoVax正式通過國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，是國內(nèi)首個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗。據(jù)沃森生物今年3月公布，ARCoVaX國內(nèi)三期臨床的現(xiàn)場工作基本結(jié)束，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和持續(xù)血清檢測(cè)，國際多中心三期臨床試驗(yàn)也已取得階段性進(jìn)展，正在開展病例收集工作，并持續(xù)與當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門保持溝通。同時(shí)，加強(qiáng)針臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。報(bào)告顯示，ARcoVax疫苗在5種劑量下均顯示了安全性和良好的耐受性，并能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。
02.斯微生物
作為國內(nèi)較早開展mRNA藥物研發(fā)生產(chǎn)的平臺(tái)型企業(yè)，斯微生物于2020 年1月緊急啟動(dòng)新冠mRNA疫苗研發(fā)項(xiàng)目并完成了所有候選疫苗的藥效學(xué)研究，2021年1月獲得臨床試驗(yàn)批件，成為國內(nèi)第二款進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)mRNA新冠疫苗。2021年9月，斯微生物表示第一代mRNA疫苗一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，針對(duì)變異株的二代新冠mRNA疫苗已獲得老撾臨床批件，即將開啟海外臨床試驗(yàn)。 近日，斯微生物自主研發(fā)的新冠病毒mRNA疫苗獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，將開展臨床試驗(yàn)。此次獲批開展臨床試驗(yàn)的是斯微生物研發(fā)的迭代疫苗，這款疫苗在研發(fā)設(shè)計(jì)中包含了德爾塔、奧密克戎等多種新冠病毒變異株均有的D614G突變，對(duì)當(dāng)前新冠病毒流行株具有保護(hù)效力，有一定的廣譜性。
03.艾美疫苗
艾美疫苗的新型冠狀病毒mRNA疫苗LVRNA009在2021年3月獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，也是繼艾博生物和斯微生物之后的第三款獲批臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)mRNA新冠疫苗。目前已進(jìn)入II/ III期臨床試驗(yàn)，并已提交序貫接種申請(qǐng)。 據(jù)了解，艾美疫苗目前正在多地布局mRNA疫苗的模塊化生產(chǎn)車間。工廠預(yù)計(jì)今年年底建成，明年投產(chǎn)，年產(chǎn)能預(yù)計(jì)4億劑。此外，艾美疫苗還有一款新型冠狀病毒delta變異株mRNA疫苗在研，處于臨床前階段。
04.銳博生物-阿格納生物
2021年11月，由銳博生物和阿格納生物申請(qǐng)的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。2022年1月10日，該疫苗I期臨床試驗(yàn)在成都正式啟動(dòng)。
05.石藥集團(tuán)
4月3日，石藥集團(tuán)發(fā)布公告稱其新型冠狀病毒mRNA疫苗“SYS6006”已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，可開展于中國的臨床研究。目前，SYS6006被國家藥監(jiān)局列入特別審批程序。據(jù)了解，SYS6006根據(jù)毒株的流行情況進(jìn)行了針對(duì)性的抗原突變?cè)O(shè)計(jì)，臨床前研究表明該產(chǎn)品對(duì)包含Omicron和Delta在內(nèi)的當(dāng)前主流突變毒株具有良好的免疫保護(hù)效力；通過體液免疫和細(xì)胞免疫對(duì)機(jī)體提供免疫保護(hù)，并可產(chǎn)生記憶性B細(xì)胞，提供長效保護(hù)效力。SYS6006工藝過程高度可控，批間一致性好，容易實(shí)現(xiàn)放大和產(chǎn)業(yè)化，且穩(wěn)定性好，可在2-8℃長期儲(chǔ)藏。同時(shí)，石藥集團(tuán)對(duì)mRNA技術(shù)的關(guān)鍵生產(chǎn)原料和輔料實(shí)現(xiàn)了內(nèi)化生產(chǎn)和國產(chǎn)化替代，可滿足大規(guī)模產(chǎn)能供應(yīng)需求。
06.康希諾
4月4日，康希諾公布其新型冠狀病毒mRNA疫苗已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批件。臨床前研究結(jié)果顯示該款疫苗可以誘導(dǎo)出針對(duì)多種世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的重要變異株（包括當(dāng)前流行株）的高滴度的中和抗體，與以原型株為基礎(chǔ)開發(fā)的現(xiàn)有新冠疫苗相比廣譜性更強(qiáng)，可以更有效地保護(hù)機(jī)體免受現(xiàn)有變異株的感染。
07.威斯津生物
威斯津生物于2021年7月創(chuàng)立，目前該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對(duì)Omicron以及德爾塔（Delta）等新冠變異病毒的mRNA疫苗，該疫苗已向國家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)新藥臨床研究審批。
08.瑞科吉生物
2021年8月，瑞科生物與瑞吉生物成立合資公司瑞科吉生物，進(jìn)行mRNA疫苗的研發(fā)及商品化。瑞科生物表示，將于2022年上半年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交針對(duì)Omicron變異株設(shè)計(jì)的凍干劑型mRNA疫苗R520A的IND申請(qǐng)。2022年2月10日，瑞科吉生物凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗的臨床前數(shù)據(jù)發(fā)表在生物學(xué)預(yù)印本期刊BioRxiv上。數(shù)據(jù)顯示，Delta株凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗在小鼠中誘導(dǎo)了針對(duì)原型株和當(dāng)前的全球主要流行株Omicron的高水平中和抗體。在hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠攻毒試驗(yàn)中，間隔14天兩劑免疫提供了針對(duì)Delta毒株攻擊的完全保護(hù)。 同時(shí)，瑞科吉生物的凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗也是全球范圍內(nèi)首款凍干劑型的mRNA疫苗。該疫苗采用LNP遞送系統(tǒng)，應(yīng)用自主開發(fā)的冷凍干燥技術(shù)實(shí)現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性，疫苗可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運(yùn)輸，極大地提高了可及性。
09.國藥中生復(fù)諾健
2021年12月9日，國藥集團(tuán)表示中生復(fù)諾健在開展“德爾塔+”(Delta+)變異株mRNA疫苗研發(fā)基礎(chǔ)上，啟動(dòng)了Omicron株疫苗研發(fā)，計(jì)劃盡快完成中間試驗(yàn)及研究工作。
10.藍(lán)鵲生物
今年1月28日，沃森生物和藍(lán)鵲生物簽署“新型冠狀病毒變異株mRNA疫苗技術(shù)開發(fā)及商業(yè)化合作協(xié)議”。根據(jù)協(xié)議，藍(lán)鵲生物主要負(fù)責(zé)目標(biāo)藥物研發(fā)的抗原設(shè)計(jì)、mRNA序列設(shè)計(jì)與優(yōu)化、質(zhì)粒工藝開發(fā)、遞送系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化、mRNA疫苗生產(chǎn)工藝研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并負(fù)責(zé)體外實(shí)驗(yàn)與初步藥效學(xué)評(píng)價(jià)與毒理批及臨床申報(bào)用mRNA疫苗的制備。2月21日，復(fù)旦大學(xué)、沃森生物、藍(lán)鵲生物簽署三方戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同促進(jìn)“新型冠狀病毒mRNA疫苗”的開發(fā)及商業(yè)化。