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今年6月底，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)發(fā)布《慢性淋巴細胞白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(以下簡稱《技術(shù)指導(dǎo)原則》)，向社會各界征求意見和建議，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。
根據(jù)CDE的通知，該《技術(shù)指導(dǎo)原則》是為了進一步明確技術(shù)標準，使慢性淋巴細胞白血病(CLL)適應(yīng)癥的新藥研發(fā)人員更準確地把握疾病特征，并推動以患者為核心的新藥研發(fā)理念，在臨床試驗設(shè)計和執(zhí)行過程中更深入地關(guān)注和了解患者的需求。
一、概述
CLL是一種主要發(fā)生在中老年人群的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，其總體發(fā)病率因社會老齡化程度的加深呈增高趨勢。在過去的20年里，CLL的治療選擇不斷增加，治療理念和臨床實踐正在快速發(fā)生變化，患者的生存時間和無進展生存時間不斷得到延長。同時，由于CLL的惰性特征和高發(fā)于老年人的特點，相比其他惡性腫瘤，CLL新藥臨床試驗在設(shè)計和執(zhí)行中需要更加關(guān)注患者的治療目標和需求，以在保持和改善患者生活質(zhì)量與傳統(tǒng)抗腫瘤治療理念之間達到平衡。
小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)與CLL是同一疾病的不同表現(xiàn)，但確診必須依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查。除LuganoⅠ期SLL采用局部放療外，其他治療指征和治療選擇與CLL相同。因此本技術(shù)指導(dǎo)原則除診斷、療效評價標準等臨床上存在差別的內(nèi)容外，其他內(nèi)容同樣適用于SLL。
《技術(shù)指導(dǎo)原則》強調(diào)，應(yīng)用本技術(shù)指導(dǎo)原則時，研發(fā)人員還應(yīng)同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)和其他海內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
二、基于疾病特征的臨床研究特殊考慮
原則上，CLL新藥臨床試驗應(yīng)以具有治療需求，即存在治療指征的患者為研究人群，方案中應(yīng)該明確定義"治療指征"。如果某一創(chuàng)新藥希望開展CLL早期干預(yù)的臨床試驗(即納入無常規(guī)"治療指征"的患者)，需要非常謹慎。
啟動某一新藥在CLL人群中的臨床試驗時，應(yīng)結(jié)合藥物的機制和潛在毒性，對目標人群進行預(yù)判，例如細胞毒性藥物選擇年齡＜65周歲或治療目標為通過深度緩解延緩疾病進展的患者，而低毒性可長期維持治療的靶向藥物或治療方案則可選擇身體狀態(tài)欠佳或以改善預(yù)期壽命期間生活質(zhì)量為治療目標的老年患者。
確定治療指征和治療目標后，需根據(jù)患者的一般情況、生物學(xué)特征和治療目標進行分層治療。具有某些生物學(xué)特征(例如del 17p、TP53突變)的患者通常對化療反應(yīng)不佳而對新的治療手段有更大的臨床需求。此外，為了提高臨床試驗篩查受試者的可操作性，應(yīng)在入組前結(jié)合患者的年齡和健康狀態(tài)評估結(jié)果判斷患者大致屬于哪個治療分層。
三、劑量探索
首先，應(yīng)根據(jù)藥物機制選擇劑量探索的整體方向和策略;其次，根據(jù)確定擴展劑量或后期研究劑量的具體方法，并結(jié)合前期研究所納入受試者的整體特征，分析是否需要在高齡患者中進一步開展相對較低劑量方案的探索性研究，以及是否需要根據(jù)不同人群的治療目標調(diào)整給藥劑量。
此外，給藥時長的合理性也應(yīng)該是探索階段需要重點關(guān)注的問題之一。最后，老年患者合并肝腎功能損傷者比例高，骨髓代償能力相對較弱，存在基礎(chǔ)疾病并且需要服用其他藥物治療的可能性大，因此應(yīng)該盡早開展肝腎功能對藥代動力學(xué)影響、藥物相互作用相關(guān)研究。
四、有效性終點
CLL人群臨床試驗中與抗腫瘤療效相關(guān)的有效性終點，包括緩解率、時間相關(guān)指標和癥狀終點等，遵循抗腫瘤藥物臨床試驗終點的一般原則和定義，主要包括:1)緩解或進展的定義，包括完全緩解、部分緩解、疾病進展、微量殘留病等;2)時間相關(guān)指標，如無進展生存期(PFS)、無事件生存期、緩解持續(xù)時間、總生存期等;3)以及生活質(zhì)量評價及患者報告結(jié)局。
五、關(guān)鍵性注冊研究
探索性研究應(yīng)該與關(guān)鍵性注冊研究有良好的延續(xù)性，且其研究結(jié)果互為支持，因此在設(shè)計探索性研究時也可以參考本章提出的定義和要求，主要包括基線評估、人群定義、分層因素、對照選擇、研究終點。
近年不斷涌現(xiàn)新藥物和新方案，CLL患者的PFS顯著改善，即使以無進展生存期(PFS)作為主要療效終點的臨床研發(fā)周期也被明顯延長，給新藥研發(fā)帶來了不小的挑戰(zhàn)。鼓勵研發(fā)機構(gòu)從以下幾個方向加強探索:1)優(yōu)勢人群挖掘，探索創(chuàng)新藥在對現(xiàn)有治療手段反應(yīng)不佳者中是否有突出優(yōu)勢;2)替代終點與臨床終點的相關(guān)性研究;3)突破傳統(tǒng)治療策略。對當前常規(guī)治療策略無法滿足的臨床需求進行深入地剖析提出解決思路，并在新藥臨床研究中加以探索驗證作為關(guān)鍵性注冊研究的設(shè)計依據(jù)。
六、安全性評價
由于多數(shù)CLL患者在臨床試驗的基線期即存在一定程度的外周血細胞計數(shù)降低，因此采用與其他瘤種相同的血液系統(tǒng)毒性評價標準，可能會導(dǎo)致起始治療時患者已經(jīng)存在2-4級血液系統(tǒng)毒性。因此，針對CLL的特點，《技術(shù)指導(dǎo)原則》給出了改良后血液系統(tǒng)毒性評級標準。
七、上市后要求
應(yīng)至少從三個方面考慮CLL創(chuàng)新藥的上市后要求:1) 繼續(xù)充實長期用藥的安全有效性數(shù)據(jù);2) 給藥方案優(yōu)化;3) 臨床風險管理計劃。